Metabolomics: Et nyt værktøj til at undersøge patogenesen af ​​aldersrelateret makuladegeneration (AMDMetab)

Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er den førende årsag til voksenblindhed i udviklede lande og den tredje årsag til global blindhed. Det er en øjenaldrende sygdom med enorm indflydelse på den daglige livskvalitet. Klinisk er AMD en progressiv sygdom, som udvikler sig fra tidlige til sene stadier - geografisk atrofi (GA) eller choroidal neovaskularisering (CNV). GA har i øjeblikket ingen behandling, og CNV kræver adskillige dyre intravitreale injektioner. Patienter med sene stadier af AMD udgør en enorm økonomisk byrde for samfundet med enorme medicinske og ikke-medicinske omkostninger.

At forudsige progression er derfor af største vigtighed. Det er fastslået, at AMD progression har en multifaktoriel karakter, der kombinerer fænotypiske og flere miljømæssige og genetiske risikofaktorer. Der er blevet gjort forsøg på at inkludere de forskellige risikofaktorer i teoretiske forudsigelsesmodeller, men de er ikke praktiske i de kliniske rammer og kan ikke forklare biologiske interaktioner. I den nuværende kliniske praksis vurderes risikoforudsigelse stadig på et fænotypisk grundlag uden at tage AMD multifaktoriel karakter i betragtning.

En ny tilgang, der kan tillade integration af alle AMD-interagerende faktorer, er metabolomics, den samtidige multiparametriske måling af metaboliske ændringer i levende organismer som en reaktion på forstyrrelse (sygdom, kost, miljø, andre). Værdien af ​​metabolomics i medicinsk forskning er blevet tydelig gennem adskillige undersøgelser af kræft, hjerte-kar-sygdomme og Alzheimers sygdom (AD), hvor sidstnævnte deler fælles veje med AMD, samt ved at øge investeringerne på dette område. Metabolomet afspejler de forekommende biokemiske processer, og danner derfor et fingeraftryk af organismens sundhedstilstand på et givet tidspunkt, som kan måles gennem kernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi og/eller massespektrometri (MS). Forskerholdets tidligere arbejde viste, at metabolomics også kan være et kraftfuldt værktøj til at studere AMD, hvilket muliggør identifikation af specifikke plasmametabolomiske profiler i AMD, som varierer med sværhedsgraden, og som primært er lipidmetabolitter forbundet med glycerophospholipid- og sphingolipid-veje, som f. samt puriner Det aktuelle studie vil yderligere belyse metabolomics rolle i forståelsen af ​​AMD, og ​​vil også identificere potentielle biologisk robuste biomarkører, der kan løse problemet med at forudsige progression. Forskerne antager, at den metabolomiske profil i plasma og urin hos forsøgspersoner, der udvikler sig over en femårig periode (progressorer), er forskellig fra dem, der forbliver på samme AMD-sværhedsgrad (ikke-progressorer). Baseret på vores foreløbige data antager efterforskerne, at et panel af metabolitter vil skelne mellem disse to grupper (progressorer vs ikke-progressorer), og at dette for det meste vil bestå af lipider og aminosyrer.

For at opnå disse formål vil forsøgspersoner, der deltog i vores gruppes tidligere prospektive undersøgelse af AMD metabolomics, blive rekrutteret. Kvalificerede emner vil være alle, der deltog i IN654-undersøgelsen (mellem januar 2015 og juli 2016). Disse vil blive genkaldt, og progression vil blive vurderet fænotypisk, og dermed definere AMD-progressorer og ikke-progressorer.

Metabolomiske signaturer af AMD progression og sygdom vil lægge vejen for den fremtidige definition af progressions metaboliske biomarkører, som kan repræsentere en hurtig, pålidelig og potentielt overkommelig metode til forudsigelse af progression. Samlet set bør denne tilgang give mulighed for at identificere nye værdifulde supplerende værktøjer til rutinemæssig klinisk evaluering. Dette vil tillade medicinske interventioner baseret på forebyggende strategier for at reducere progression til blindhedsstadier, hvilket i sidste ende også vil reducere de samfundsmæssige omkostninger ved AMD.

Foreløbige data Forskerholdet var banebrydende for anvendelsen af ​​metabolomics til studiet af AMD på tværs af alle stadier, og i 2015 rekrutterede og indsamlede AIBILI-teamet baseline-data om i alt 295 forsøgspersoner (242 AMD-patienter og 53 kontroller). Denne undersøgelseskohorte vil blive afledt af denne undersøgelsespopulation.

Efterforskerne har udgivet meget om hypotesen om, at metabolomiske profiler er forskellige på tværs af AMD-stadier. Det seneste papir, som omfatter hele undersøgelsespopulationen, blev brugt meta-analyser til at kombinere data fra forskellige kohorter. Dette papir giver yderligere bevis for, at patienter med AMD har en ændret plasmametabolomisk profil sammenlignet med kontroller, og at disse profiler varierer med sygdommens sværhedsgrad. Resultater afslørede, at 28 metabolitter var signifikant forskellige mellem AMD-patienter versus kontroller (false discovery rate (FDR) q-værdi: 4,1 x 10-2 - 1,8 x 10-5), og 67 på tværs af sygdomsstadier (FDR q-værdi: 4,5 x 10) -2 - 1,7 x 10-4). Pathway-analyse viste signifikant berigelse af glycerophospholipid, purin, taurin og hypotaurin og nitrogenmetabolisme (p-værdi < 0,04).

For at vurdere ydeevnen af ​​modeller, der tager metabolitinformation i betragtning, blev der foretaget vurderinger af modtagende operationskurve (ROC). Begge en model, der overvejer metabolitændringer på tværs af sygdomsstadier (AUC = 0,815; 95 % CI: 0,771-0,860) og en model, der sammenligner patienter med AMD versus kontroller (AUC = 0,789; 95 % CI: 0,738-0,840) udkonkurrerede (p-værdi = 3,74 x 10-6 og p-værdi = 2,07 x 10-4, henholdsvis) en mere klassisk model, der alene tager demografiske kovariater i betragtning (AUC = 0,725; 95% CI: 0,671-0,779) Dette er bevis på, at metabolomics kan være et nyttigt værktøj til longitudinelle undersøgelser af AMD-progression.

Generelt forskningsdesign Fem år efter det første AMD metabolomiske studie vil alle deltagere blive inviteret til at deltage i denne undersøgelse.

Alle deltagere vil blive inviteret til at komme til AIBILI for at udføre undersøgelsesprocedurerne, som inkluderer farvefundusfotografier (CFP), SD-OCT og swept source OCT (SS-OCT). Derudover vil de også blive inviteret til at besvare et valideret spørgeskema om madfrekvens (FFQ)19 og et spørgeskema om deres regelmæssige fysiske aktivitet. Systemiske komorbiditeter og aktuel medicin vil blive registreret. Blod- og urinprøver vil blive indsamlet til metabolomisk profilering. Funktionstest med mikroperimetri og mørk tilpasning vil blive tilbudt som en ekstra valgfri undersøgelsesprocedure.

Derefter vil den opnåede CFP blive bedømt. I henhold til procedurerne for IN654-undersøgelsesklassificering vil al CFP blive standardiseret ved hjælp af software udviklet af vores gruppe. To uafhængige gradere, maskeret til andre data, vil vurdere AMD-stadieinddeling af alle øjne i henhold til AREDS-klassifikationen.21 Hvert øje hos patienter vil blive vurderet separat, og hvis det er forskelligt, vil det mest fremskredne øje blive betragtet som klassifikationen for det pågældende emne. Tidligere udført IN654-studieklassifikation vil blive sammenlignet. Progressorer vil blive defineret som patienter, der: (i) oprindeligt var blevet klassificeret som tidlig AMD og efter fem år har mellemliggende eller sen AMD; (ii) oprindeligt var blevet klassificeret som mellemliggende AMD og har med fem års forsinkelse AMD. Ikke-fremskridende vil blive defineret som dem, der forbliver i samme AMD-stadie ved det femårige besøg.