Metabolomics: een nieuw hulpmiddel voor het onderzoeken van de pathogenese van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMDMetab)

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) is de belangrijkste oorzaak van blindheid bij volwassenen in ontwikkelde landen en de derde oorzaak van wereldwijde blindheid. Het is een oogverouderingsziekte met een enorme impact op de dagelijkse kwaliteit van leven. Klinisch gezien is LMD een progressieve ziekte, die evolueert van vroege naar late stadia - geografische atrofie (GA) of choroïdale neovascularisatie (CNV). GA heeft momenteel geen behandeling en CNV heeft verschillende dure intravitreale injecties nodig. Patiënten met late stadia van AMD vormen een enorme economische last voor de samenleving, met enorme medische en niet-medische kosten.

Het voorspellen van de voortgang is daarom van het grootste belang. Het staat vast dat AMD-progressie multifactorieel van aard is, waarbij fenotypische en verschillende omgevings- en genetische risicofactoren worden gecombineerd. Er zijn pogingen gedaan om de verschillende risicofactoren op te nemen in theoretische voorspellende modellen, maar deze zijn niet praktisch in de klinische setting en kunnen de biologische interacties niet verklaren. In de huidige klinische praktijk wordt risicovoorspelling dus nog steeds beoordeeld op fenotypische basis, zonder rekening te houden met de multifactoriële aard van AMD.

Een nieuwe benadering die de integratie van alle AMD-interagerende factoren mogelijk maakt, is metabolomics, de gelijktijdige multiparametrische meting van metabole veranderingen in levende organismen als reactie op verstoring (ziekte, dieet, omgeving, andere). De waarde van metabolomics in medisch onderzoek is duidelijk geworden door verschillende onderzoeken naar kanker, hart- en vaatziekten en de ziekte van Alzheimer (AD), waarbij de laatste gemeenschappelijke paden deelt met AMD, en door toenemende investeringen op dit gebied. Het metaboloom weerspiegelt de optredende biochemische processen en vormt daarmee een vingerafdruk van de gezondheidstoestand van het organisme op een bepaald moment, die kan worden gemeten door middel van kernmagnetische resonantie (NMR) spectroscopie en/of massaspectrometrie (MS). Het eerdere werk van het onderzoeksteam toonde aan dat metabolomics ook een krachtig hulpmiddel kan zijn om AMD te bestuderen, waardoor specifieke plasma-metabolomische profielen bij AMD kunnen worden geïdentificeerd, die variëren met de ernststadia, en voornamelijk lipidemetabolieten zijn die zijn gekoppeld aan glycerofosfolipide- en sfingolipideroutes, zoals en purines De huidige studie zal de rol van metabolomics in het begrip van AMD verder toelichten, en zal ook potentiële biologisch robuuste biomarkers identificeren die het probleem van het voorspellen van progressie kunnen aanpakken. De onderzoekers veronderstellen dat het plasma- en urinaire metabolomische profiel van proefpersonen die over een periode van vijf jaar vooruitgang boeken (progressors) verschilt van degenen die in hetzelfde stadium van AMD-ernst blijven (non-progressors). Op basis van onze voorlopige gegevens veronderstellen de onderzoekers dat een panel van metabolieten deze twee groepen zal onderscheiden (progressors vs non-progressors), en dat dit voornamelijk zal bestaan ​​uit lipiden en aminozuren.

Om deze doelen te bereiken, zullen proefpersonen worden aangeworven die hebben deelgenomen aan de eerdere prospectieve studie van onze groep over AMD-metabolomics. In aanmerking komende proefpersonen zijn alle deelnemers aan het IN654-onderzoek (tussen januari 2015 en juli 2016). Deze zullen worden teruggeroepen en de progressie zal fenotypisch worden beoordeeld, waardoor de AMD-progressors en non-progressors-groepen worden gedefinieerd.

Metabolomische handtekeningen van AMD-progressie en -ziekte zullen de weg banen voor de toekomstige definitie van progressiemetabole biomarkers, die een snelle, betrouwbare en potentieel betaalbare methodologie kunnen vormen voor progressievoorspelling. Over het algemeen zou deze benadering de mogelijkheid moeten bieden om nieuwe waardevolle aanvullende hulpmiddelen voor routinematige klinische evaluatie te identificeren. Dit zal medische interventies op basis van preventieve strategieën mogelijk maken om progressie naar blindheidsstadia te verminderen, wat uiteindelijk ook de maatschappelijke kosten van AMD zal verminderen.

Voorlopige gegevens Het onderzoeksteam was een pionier in de toepassing van metabolomics op de studie van AMD in alle stadia, en in 2015 rekruteerde en verzamelde het AIBILI-team basisgegevens over in totaal 295 proefpersonen (242 AMD-patiënten en 53 controles). Dit studiecohort zal worden afgeleid van die studiepopulatie.

De onderzoekers hebben uitgebreid gepubliceerd over de hypothese dat metabolomische profielen verschillen in AMD-stadia. In de nieuwste paper, die de volledige onderzoekspopulatie omvat, werden meta-analyses gebruikt om gegevens uit verschillende cohorten te combineren. Dit artikel levert aanvullend bewijs dat patiënten met AMD een veranderd plasmametaboloomprofiel vertonen in vergelijking met controles, en dat deze profielen variëren met de ernst van de ziekte. Uit de resultaten bleek dat 28 metabolieten significant verschilden tussen AMD-patiënten versus controles (false discovery rate (FDR) q-waarde: 4,1 x 10-2 - 1,8 x 10-5), en 67 tussen ziektestadia (FDR q-waarde: 4,5 x 10 -2 - 1,7 x 10-4). Pathway-analyse toonde significante verrijking van glycerofosfolipide, purine, taurine en hypotaurine, en stikstofmetabolisme (p-waarde < 0,04).

Om de prestaties te beoordelen van modellen die rekening houden met metabolietinformatie, werden beoordelingen van de operationele curve (ROC) uitgevoerd. Beide een model dat rekening houdt met metabolietveranderingen in verschillende stadia van de ziekte (AUC = 0,815; 95%-BI:0,771-0,860) en een model waarin patiënten met LMD worden vergeleken met controles (AUC = 0,789; 95% BI: 0,738-0,840) presteerde beter (respectievelijk p-waarde = 3,74 x 10-6 en p-waarde = 2,07 x 10-4) een meer klassiek model dat alleen rekening houdt met demografische covariabelen (AUC = 0,725; 95% BI: 0,671-0,779) Dit is een bewijs dat metabolomics een nuttig hulpmiddel kan zijn voor longitudinale studie van AMD-progressie.

Algemeen onderzoeksontwerp Vijf jaar na de eerste AMD metabolomic studie zullen alle deelnemers worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze studie.

Alle deelnemers worden uitgenodigd om naar AIBILI te komen om de studieprocedures uit te voeren, waaronder fundusfoto's in kleur (CFP), SD-OCT en geveegde bron-OCT (SS-OCT). Daarnaast zullen ze ook worden uitgenodigd om een ​​gevalideerde voedselfrequentievragenlijst (FFQ)19 en een vragenlijst over hun regelmatige fysieke activiteit in te vullen. Systemische comorbiditeiten en huidige medicatie worden geregistreerd. Er zullen bloed- en urinemonsters worden verzameld voor metabolomische profilering. Functioneel testen met microperimetrie en donkeradaptatie zal worden aangeboden als een aanvullende optionele studieprocedure.

Na afloop wordt het behaalde CFP beoordeeld. Volgens de procedures voor IN654-studieclassificatie zal alle CFP worden gestandaardiseerd met behulp van software die door onze groep is ontwikkeld. Twee onafhankelijke sorteerders, gemaskeerd voor andere gegevens, zullen AMD-stadiëring van alle ogen beoordelen, volgens de AREDS-classificatie.21 Elk oog van de patiënt wordt afzonderlijk beoordeeld, en indien verschillend, wordt het meest geavanceerde oog beschouwd als de classificatie voor dat onderwerp. Eerder uitgevoerde IN654-studieclassificatie wordt vergeleken. Progressors worden gedefinieerd als patiënten die: (i) oorspronkelijk waren geclassificeerd als vroege AMD en na vijf jaar intermediaire of late AMD hebben; (ii) was oorspronkelijk geclassificeerd als intermediaire AMD en heeft vijf jaar te late AMD. Non-progressors worden gedefinieerd als degenen die tijdens het vijfjaarlijkse bezoek binnen hetzelfde AMD-stadium blijven.