Metabolómica: una nueva herramienta para investigar la patogenia de la degeneración macular relacionada con la edad (AMDMetab)

La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es la principal causa de ceguera en adultos en los países desarrollados y la tercera causa de ceguera en el mundo. Es una enfermedad que envejece los ojos y tiene un gran impacto en la calidad de vida diaria. Clínicamente, la AMD es una enfermedad progresiva, que evoluciona desde etapas tempranas hasta etapas tardías: atrofia geográfica (GA) o neovascularización coroidea (CNV). GA actualmente no tiene tratamiento y CNV requiere varias inyecciones intravítreas costosas. Los pacientes con etapas tardías de AMD representan una enorme carga económica para la sociedad, con enormes costos médicos y no médicos.

Predecir la progresión es, por lo tanto, de suma importancia. Se establece que la progresión de la DMAE tiene una naturaleza multifactorial, combinando factores de riesgo fenotípicos y varios ambientales y genéticos. Se han realizado intentos para incluir los diferentes factores de riesgo en los modelos de predicción teóricos, sin embargo, no son prácticos en el entorno clínico y no explican las interacciones biológicas. Por lo tanto, en la práctica clínica actual, la predicción del riesgo todavía se evalúa sobre una base fenotípica, sin considerar la naturaleza multifactorial de la DMAE.

Un nuevo enfoque que puede permitir la integración de todos los factores que interactúan con AMD es la metabolómica, la medición multiparamétrica simultánea de cambios metabólicos en organismos vivos como respuesta a perturbaciones (enfermedad, dieta, medio ambiente, otros). El valor de la metabolómica en la investigación médica ha quedado claro a través de varios estudios sobre el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad de Alzheimer (EA), esta última compartiendo vías comunes con la DMRE, así como mediante el aumento de las inversiones en esta área. El metaboloma refleja los procesos bioquímicos que ocurren, por lo que forma una huella digital del estado de salud del organismo, en un momento dado, que puede medirse mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) y/o espectrometría de masas (MS). El trabajo anterior del equipo de investigación mostró que la metabolómica también puede ser una herramienta poderosa para estudiar la AMD, lo que permite la identificación de perfiles metabólicos plasmáticos específicos en AMD, que varían según las etapas de gravedad, y son principalmente metabolitos lipídicos vinculados a las vías de glicerofosfolípidos y esfingolípidos, como así como las purinas. El estudio actual aclarará aún más el papel de la metabolómica en la comprensión de la DMRE y también identificará biomarcadores biológicamente robustos potenciales que pueden abordar el problema de predecir la progresión. Los investigadores plantean la hipótesis de que el perfil metabolómico urinario y plasmático de los sujetos que progresan durante un período de cinco años (progresores) es distinto de aquellos que permanecen en la misma etapa de gravedad de la DMAE (no progresores). Con base en nuestros datos preliminares, los investigadores plantean la hipótesis de que un panel de metabolitos distinguirá estos dos grupos (progresores frente a no progresores), y que consistirá principalmente en lípidos y aminoácidos.

Para lograr estos propósitos, se reclutarán sujetos que participaron en el estudio prospectivo previo de nuestro grupo sobre la metabolómica de la DMAE. Los sujetos elegibles serán todos los que participaron en el estudio IN654 (entre enero de 2015 y julio de 2016). Estos se recordarán y la progresión se evaluará fenotípicamente, definiendo así los grupos de progresores y no progresores de AMD.

Las firmas metabolómicas de la progresión y la enfermedad de la DMAE allanarán el camino para la futura definición de biomarcadores metabólicos de progresión, que pueden representar una metodología rápida, fiable y potencialmente asequible para la predicción de la progresión. En general, este enfoque debería ofrecer la oportunidad de identificar nuevas herramientas complementarias valiosas para la evaluación clínica de rutina. Esto permitirá intervenciones médicas basadas en estrategias preventivas para reducir la progresión a las etapas de ceguera, lo que, en última instancia, también reducirá los costos sociales de AMD.

Datos preliminares El equipo de investigación fue pionero en la aplicación de la metabolómica al estudio de la DMAE en todas las etapas y, en 2015, el equipo de AIBILI reclutó y recopiló datos de referencia sobre un total de 295 sujetos (242 pacientes con DMAE y 53 controles). Esta cohorte de estudio se derivará de esa población de estudio.

Los investigadores han publicado extensamente sobre la hipótesis de que los perfiles metabolómicos difieren entre las etapas de AMD. Se utilizó el último artículo, que incluye a toda la población del estudio, metanálisis para combinar datos de diferentes cohortes. Este artículo proporciona evidencia adicional de que los pacientes con AMD presentan un perfil metabólico plasmático alterado en comparación con los controles, y que estos perfiles varían con la gravedad de la enfermedad. Los resultados revelaron que 28 metabolitos diferían significativamente entre los pacientes con AMD y los controles (tasa de descubrimiento falso (FDR) valor q: 4,1 x 10-2 - 1,8 x 10-5) y 67 en las etapas de la enfermedad (valor q FDR: 4,5 x 10 -2 - 1,7 x 10-4). El análisis de la vía mostró un enriquecimiento significativo de glicerofosfolípidos, purina, taurina e hipotaurina, y metabolismo del nitrógeno (valor p < 0,04).

Para evaluar el rendimiento de los modelos teniendo en cuenta la información de los metabolitos, se realizaron evaluaciones de la curva operativa de recepción (ROC). Ambos son un modelo que considera los cambios de metabolitos en las etapas de la enfermedad (AUC = 0,815; IC del 95 %: 0,771-0,860) y un modelo que compara pacientes con AMD versus controles (AUC = 0,789; IC 95%: 0,738-0,840) superó (valor de p = 3,74 x 10-6 y valor de p = 2,07 x 10-4, respectivamente) un modelo más clásico que consideraba solo las covariables demográficas (AUC = 0,725; IC del 95 %: 0,671-0,779) Esta es una evidencia de que la metabolómica puede ser una herramienta útil para el estudio longitudinal de la progresión de la AMD.

Diseño general de la investigación Cinco años después del primer estudio metabolómico de AMD, se invitará a todos los participantes a participar en este estudio.

Se invitará a todos los participantes a acudir a AIBILI para realizar los procedimientos del estudio, que incluyen fotografías de fondo de ojo en color (CFP), SD-OCT y Sweep Source OCT (SS-OCT). Además, también se les invitará a responder un cuestionario validado de frecuencia de alimentos (FFQ)19 y un cuestionario sobre su actividad física habitual. Se registrarán las comorbilidades sistémicas y la medicación actual. Se recolectarán muestras de sangre y orina para el perfil metabolómico. Se ofrecerán pruebas funcionales con microperimetría y adaptación a la oscuridad como un procedimiento de estudio opcional adicional.

Posteriormente, se calificará el CFP obtenido. De acuerdo con los procedimientos de clasificación del estudio IN654, todos los CFP se estandarizarán mediante un software desarrollado por nuestro grupo. Dos calificadores independientes, enmascarados a cualquier otro dato, evaluarán la estadificación de AMD de todos los ojos, de acuerdo con la clasificación AREDS.21 Cada ojo de los pacientes se evaluará por separado, y si es diferente, el ojo más avanzado se considerará como la clasificación para ese sujeto. Se comparará la clasificación del estudio IN654 realizado anteriormente. Los progresores se definirán como pacientes que: (i) originalmente habían sido clasificados como DMAE temprana y a los cinco años tienen DMAE intermedia o tardía; (ii) originalmente había sido clasificado como AMD intermedio y tiene AMD con cinco años de retraso. Los no progresores se definirán como aquellos que permanecen dentro de la misma etapa de AMD en la visita de cinco años.