Metabolomics: Et nytt verktøy for å undersøke patogenesen av aldersrelatert makuladegenerasjon (AMDMetab)

Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er den ledende årsaken til voksenblindhet i utviklede land og den tredje årsaken til global blindhet. Det er en øyealdrende sykdom med enorm innvirkning på daglig livskvalitet. Klinisk er AMD en progressiv sykdom, som utvikler seg fra tidlige til sene stadier - geografisk atrofi (GA) eller koroidal neovaskularisering (CNV). GA har for tiden ingen behandling og CNV krever flere kostbare intravitreale injeksjoner. Pasienter med sene stadier av AMD representerer en enorm økonomisk byrde for samfunnet, med enorme medisinske og ikke-medisinske kostnader.

Å forutsi progresjon er derfor av største betydning. Det er fastslått at AMD-progresjon har en multifaktoriell karakter, og kombinerer fenotypiske og flere miljømessige og genetiske risikofaktorer. Det er gjort forsøk på å inkludere de forskjellige risikofaktorene i teoretiske prediksjonsmodeller, men de er ikke praktiske i kliniske omgivelser og klarer ikke å forklare biologiske interaksjoner. I dagens kliniske praksis vurderes risikoprediksjon fortsatt på fenotypisk basis, uten å ta hensyn til AMD multifaktoriell natur.

En ny tilnærming som kan tillate integrering av alle AMD-interagerende faktorer er metabolomics, den samtidige multiparametriske måling av metabolske endringer i levende organismer som en respons på forstyrrelser (sykdom, kosthold, miljø, andre). Verdien av metabolomikk i medisinsk forskning har blitt tydelig gjennom flere studier på kreft, hjerte- og karsykdommer og Alzheimers sykdom (AD), hvor sistnevnte deler felles veier med AMD, samt ved å øke investeringene på dette området. Metabolomet reflekterer de biokjemiske prosessene som forekommer, og danner derfor et fingeravtrykk av organismens helsestatus, på et gitt tidspunkt, som kan måles gjennom kjernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi og/eller massespektrometri (MS). Forskergruppens tidligere arbeid viste at metabolomics kan være et kraftig verktøy for å studere AMD også, som muliggjør identifisering av spesifikke plasmametabolomiske profiler i AMD, som varierer med alvorlighetsstadiene, og er primært lipidmetabolitter knyttet til glyserofosfolipid- og sfingolipid-veier, som samt puriner Den nåværende studien vil ytterligere belyse rollen til metabolomikk i forståelsen av AMD, og ​​vil også identifisere potensielle biologisk robuste biomarkører som kan adressere problemet med å forutsi progresjon. Etterforskerne antar at plasma- og urinmetabolomiske profilen til forsøkspersoner som utvikler seg over en femårsperiode (progressorer) er forskjellig fra de som forblir på samme AMD-alvorlighetsstadium (ikke-progressorer). Basert på våre foreløpige data, antar etterforskerne at et panel av metabolitter vil skille disse to gruppene (progressorer vs ikke-progressorer), og at dette for det meste vil bestå av lipider og aminosyrer.

For å oppnå disse formålene vil forsøkspersoner som deltok i vår gruppes tidligere prospektive studie på AMD-metabolomikk rekrutteres. Kvalifiserte personer vil være alle som deltok i IN654-studien (mellom januar 2015 og juli 2016). Disse vil bli tilbakekalt og progresjon vil bli fenotypisk vurdert, og dermed definere AMD-progressorer og ikke-progressorer.

Metabolomiske signaturer av AMD-progresjon og sykdom vil legge veien for den fremtidige definisjonen av progresjonsmetabolske biomarkører, som kan representere en rask, pålitelig og potensielt rimelig metodikk for progresjonsprediksjon. Samlet sett bør denne tilnærmingen tilby en mulighet til å identifisere nye verdifulle tilleggsverktøy for rutinemessig klinisk evaluering. Dette vil tillate medisinske intervensjoner basert på forebyggende strategier for å redusere progresjon til blindhetsstadier, som til slutt også vil redusere samfunnskostnadene ved AMD.

Foreløpige data Forskningsteamet var banebrytende i bruken av metabolomikk til studiet av AMD på tvers av alle stadier, og i 2015 rekrutterte og samlet AIBILI-teamet baselinedata på totalt 295 personer (242 AMD-pasienter og 53 kontroller). Denne studiekohorten vil være avledet fra den studiepopulasjonen.

Etterforskerne har publisert mye om hypotesen om at metabolomiske profiler er forskjellige på tvers av AMD-stadier. Det siste papiret, som inkluderer hele studiepopulasjonen, ble brukt metaanalyser for å kombinere data fra forskjellige kohorter. Denne artikkelen gir ytterligere bevis på at pasienter med AMD har en endret plasmametabolomisk profil sammenlignet med kontroller, og at disse profilene varierer med sykdommens alvorlighetsgrad. Resultatene viste at 28 metabolitter var signifikant forskjellig mellom AMD-pasienter versus kontroller (false discovery rate (FDR) q-verdi: 4,1 x 10-2 - 1,8 x 10-5), og 67 på tvers av sykdomsstadier (FDR q-verdi: 4,5 x 10) -2 - 1,7 x 10-4). Baneanalyse viste signifikant berikelse av glycerofosfolipid, purin, taurin og hypotaurin, og nitrogenmetabolisme (p-verdi < 0,04).

For å vurdere ytelsen til modeller som tar i betraktning metabolittinformasjon, ble vurderinger av mottakskurve (ROC) gjort. Både en modell som vurderer metabolittendringer på tvers av sykdomsstadier (AUC = 0,815; 95 % KI: 0,771-0,860) og en modell som sammenligner pasienter med AMD versus kontroller (AUC = 0,789; 95 % KI: 0,738-0,840) utkonkurrerte (p-verdi = 3,74 x 10-6 og p-verdi = 2,07 x 10-4, henholdsvis) en mer klassisk modell tatt i betraktning demografiske kovariater alene (AUC = 0,725; 95 % KI: 0,671-0,779) Dette er bevis på at metabolomikk kan være et nyttig verktøy for longitudinelle studier av AMD-progresjon.

Generell forskningsdesign Fem år etter den første AMD metabolomiske studien vil alle deltakerne bli invitert til å delta i denne studien.

Alle deltakere vil bli invitert til å komme til AIBILI for å utføre studieprosedyrene, som inkluderer fargefundusfotografier (CFP), SD-OCT og swept source OCT (SS-OCT). I tillegg vil de også bli invitert til å svare på et validert spørreskjema for matfrekvens (FFQ)19 og et spørreskjema om deres vanlige fysiske aktivitet. Systemiske komorbiditeter og aktuell medisinering vil bli registrert. Blod- og urinprøver vil bli samlet inn for metabolomisk profilering. Funksjonstesting med mikroperimetri og mørketilpasning vil bli tilbudt som en ekstra valgfri studieprosedyre.

Etterpå vil den oppnådde CFP bli gradert. I henhold til prosedyrene for IN654-studieklassifisering, vil all CFP bli standardisert ved hjelp av programvare utviklet av vår gruppe. To uavhengige gradere, maskert til andre data, vil vurdere AMD iscenesettelse av alle øyne, i henhold til AREDS-klassifiseringen.21 Hvert øye av pasienter vil bli vurdert separat, og hvis det er forskjellig, vil det mest avanserte øyet bli vurdert som klassifisering for det aktuelle emnet. Tidligere utført IN654 studieklassifisering vil bli sammenlignet. Progressorer vil bli definert som pasienter som: (i) opprinnelig hadde blitt klassifisert som tidlig AMD, og ​​etter fem år har middels eller sen AMD; (ii) hadde opprinnelig blitt klassifisert som middels AMD og har fem år forsinket AMD. Ikke-progresister vil bli definert som de som forblir innenfor samme AMD-stadium ved det femårige besøket.