Métabolomique : un nouvel outil pour étudier la pathogenèse de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (AMDMetab)

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la principale cause de cécité chez l'adulte dans les pays développés et la troisième cause de cécité dans le monde. C'est une maladie du vieillissement oculaire qui a un impact considérable sur la qualité de vie quotidienne. Cliniquement, la DMLA est une maladie progressive, qui évolue des stades précoces aux stades avancés - atrophie géographique (AG) ou néovascularisation choroïdienne (CNV). L'AG n'a actuellement aucun traitement et la NVC nécessite plusieurs injections intravitréennes coûteuses. Les patients aux stades avancés de la DMLA représentent un énorme fardeau économique pour la société, avec d'énormes coûts médicaux et non médicaux.

Prédire la progression est donc d'une importance capitale. Il est établi que la progression de la DMLA a un caractère multifactoriel, associant des facteurs de risque phénotypiques et plusieurs facteurs de risque environnementaux et génétiques. Des tentatives ont été faites pour inclure les différents facteurs de risque dans les modèles de prédiction théoriques, mais elles ne sont pas pratiques dans le cadre clinique et ne parviennent pas à expliquer les interactions biologiques. Ainsi, dans la pratique clinique actuelle, la prédiction du risque est toujours évaluée sur une base phénotypique, sans tenir compte de la nature multifactorielle de la DMLA.

Une nouvelle approche qui peut permettre l'intégration de tous les facteurs d'interaction de la DMLA est la métabolomique, la mesure multiparamétrique simultanée des changements métaboliques dans les organismes vivants en réponse à une perturbation (maladie, alimentation, environnement, autres). La valeur de la métabolomique dans la recherche médicale est devenue évidente grâce à plusieurs études sur le cancer, les maladies cardiovasculaires et la maladie d'Alzheimer (MA), cette dernière partageant des voies communes avec la DMLA, ainsi qu'en augmentant les investissements dans ce domaine. Le métabolome reflète les processus biochimiques en cours, formant ainsi une empreinte digitale de l'état de santé de l'organisme, à un moment donné, qui peut être mesurée par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) et/ou spectrométrie de masse (MS). Les travaux antérieurs de l'équipe de recherche ont montré que la métabolomique peut également être un outil puissant pour étudier la DMLA, permettant l'identification de profils métabolomiques plasmatiques spécifiques dans la DMLA, qui varient selon les stades de gravité et sont principalement des métabolites lipidiques liés aux voies des glycérophospholipides et des sphingolipides, comme ainsi que des purines L'étude actuelle permettra d'élucider davantage le rôle de la métabolomique dans la compréhension de la DMLA et identifiera également des biomarqueurs biologiquement robustes potentiels qui peuvent résoudre le problème de la prédiction de la progression. Les chercheurs émettent l'hypothèse que le profil métabolomique plasmatique et urinaire des sujets qui progressent sur une période de cinq ans (progresseurs) est distinct de ceux qui restent au même stade de sévérité de la DMLA (non-progresseurs). Sur la base de nos données préliminaires, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un panel de métabolites distinguera ces deux groupes (progresseurs vs non-progresseurs), et qu'il sera principalement composé de lipides et d'acides aminés.

Pour atteindre ces objectifs, des sujets ayant participé à la précédente étude prospective de notre groupe sur la métabolomique de la DMLA seront recrutés. Les sujets éligibles seront tous ceux qui ont participé à l'étude IN654 (entre janvier 2015 et juillet 2016). Ceux-ci seront rappelés et la progression sera évaluée phénotypiquement, définissant ainsi les groupes DMLA-progresseurs et non-progresseurs.

Les signatures métabolomiques de la progression et de la maladie de la DMLA ouvriront la voie à la future définition des biomarqueurs métaboliques de progression, qui peuvent représenter une méthodologie rapide, fiable et potentiellement abordable pour la prédiction de la progression. Dans l'ensemble, cette approche devrait offrir l'occasion d'identifier de nouveaux outils supplémentaires précieux pour l'évaluation clinique de routine. Cela permettra des interventions médicales basées sur des stratégies préventives pour réduire la progression vers les stades de cécité, ce qui, en fin de compte, réduira également les coûts sociétaux de la DMLA.

Données préliminaires L'équipe de recherche a été pionnière dans l'application de la métabolomique à l'étude de la DMLA à tous les stades et, en 2015, l'équipe AIBILI a recruté et collecté des données de base sur un total de 295 sujets (242 patients atteints de DMLA et 53 témoins). Cette cohorte d'étude sera dérivée de cette population d'étude.

Les chercheurs ont publié de nombreux articles sur l'hypothèse selon laquelle les profils métabolomiques diffèrent selon les stades de la DMLA. Le dernier article, qui comprend l'ensemble de la population étudiée, des méta-analyses pour combiner les données de différentes cohortes a été utilisé. Cet article fournit des preuves supplémentaires que les patients atteints de DMLA présentent un profil métabolomique plasmatique altéré par rapport aux témoins, et que ces profils varient avec la gravité de la maladie. Les résultats ont révélé que 28 métabolites différaient significativement entre les patients atteints de DMLA et les témoins (valeur q du taux de fausses découvertes (FDR) : 4,1 x 10-2 - 1,8 x 10-5) et 67 selon les stades de la maladie (valeur q FDR : 4,5 x 10 -2 - 1,7 x 10-4). L'analyse des voies a montré un enrichissement significatif du métabolisme des glycérophospholipides, des purines, des taurines et des hypotaurines et de l'azote (valeur p < 0,04).

Pour évaluer les performances des modèles en tenant compte des informations sur les métabolites, des évaluations de la courbe de fonctionnement de réception (ROC) ont été effectuées. Les deux un modèle prenant en compte les changements de métabolites à travers les stades de la maladie (ASC = 0,815 ; IC à 95 % : 0,771-0,860) et un modèle comparant des patients atteints de DMLA à des témoins (AUC = 0,789 ; IC à 95 % : 0,738-0,840) surperformé (valeur de p = 3,74 x 10-6 et valeur de p = 2,07 x 10-4, respectivement) un modèle plus classique prenant uniquement en compte les covariables démographiques (ASC = 0,725 ; IC à 95 % : 0,671-0,779) Ceci est la preuve que la métabolomique peut être un outil utile pour l'étude longitudinale de la progression de la DMLA.

Conception générale de la recherche Cinq ans après la première étude métabolomique sur la DMLA, tous les participants seront invités à participer à cette étude.

Tous les participants seront invités à venir à AIBILI pour effectuer les procédures d'étude, qui comprennent des photographies couleur du fond d'œil (CFP), SD-OCT et OCT à source balayée (SS-OCT). De plus, ils seront également invités à répondre à un questionnaire validé de fréquence alimentaire (FFQ)19 et à un questionnaire sur leur activité physique régulière. Les comorbidités systémiques et les médicaments actuels seront enregistrés. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés pour le profilage métabolomique. Des tests fonctionnels avec micropérimétrie et adaptation à l'obscurité seront proposés comme procédure d'étude facultative supplémentaire.

Par la suite, le CFP obtenu sera noté. Selon les procédures de classification des études IN654, tous les CFP seront standardisés à l'aide d'un logiciel développé par notre groupe. Deux évaluateurs indépendants, masqués à toute autre donnée, évalueront la stadification de la DMLA de tous les yeux, selon la classification AREDS.21 Chaque œil des patients sera évalué séparément, et s'il est différent, l'œil le plus avancé sera considéré comme la classification pour ce sujet. La classification de l'étude IN654 réalisée précédemment sera comparée. Les progresseurs seront définis comme des patients qui : (i) avaient initialement été classés comme DMLA précoce et, à cinq ans, présentent une DMLA intermédiaire ou tardive ; (ii) avait initialement été classée comme DMLA intermédiaire et avait cinq ans de retard. Les non-progresseurs seront définis comme ceux qui restent au même stade de la DMLA lors de la visite de cinq ans.