敗血症におけるサイトカイン吸着の観察試験 (OuTCASt)

1. 医学的問題 敗血症、感染によって引き起こされる生理学的、病理学的、および生化学的異常の症候群。 これは公衆衛生上の大きな懸念事項であり、2011 年の米国の総病院費用の 200 億ドル (5.2%) 以上を占めています。 敗血症の発生率の増加は、患者集団の高齢化と併存疾患の増加と認知度の向上との組み合わせによる可能性が最も高いことを示しています。 保守的な見積もりによると、敗血症は、生存者に長期的な後遺症を伴う重症疾患における死亡率および罹患率の主要な原因です。

   敗血症の根底にあるのは、感染病原体に対する多面的な宿主応答であり、内因性因子によって大幅に増幅される可能性があり、感染に対する非恒常性の調節不全の宿主応答によって定義され、その直接的な感染を大幅に超える潜在的な致死率があります。 初期段階では、病原体関連分子パターン (PAMP) および損傷関連分子パターン (DAMP) によって引き起こされる、炎症誘発性メディエーターのオーバーシュートがしばしば観察されます。 高レベルの炎症誘発性および抗炎症性サイトカインは、どちらも死亡率の増加と関連しています。 腫瘍壊死因子-α（抗TNF-α）などの特定のサイトカインを標的とするモノクローナル抗体を使用したこれらのサイトカインの過剰産生の遮断は、大規模な試験で死亡率の利点を実証していません。

   したがって、体外血液浄化を使用してサイトカインの過剰産生を減少させるアプローチが以前に検討されています。 ポリミキシン B を使用した初期の試験では、昇圧剤の投与量を減らし、吸入酸素に対する酸素分圧の比率を高くすることで、救命救急治療のマーカーに良好な結果が示されました。 しかし、Payenne による大規模な無作為化試験では、ポリマイシン B 血液灌流を使用しても、臓器機能障害の改善や死亡率の低下は見られませんでした。

   有効性のマーカーとしてインターロイシン-6 (IL-6) レベルを使用した CytoSorb 吸着デバイスの効果に関する最近の試験でも、死亡率の影響、臓器機能不全の改善、または循環 IL-6 レベルの実際の低下は見られませんでした。 ただし、この試験では、ベースライン サイトカイン レベルは、最適ではない患者集団内でのデバイスの使用を示唆することから始めて、中程度の増加にすぎませんでした。

   敗血症を治療するための承認された特定の治療法が存在しないため、PROWESS-SHOCK試験の結果と敗血症のメカニズムの病態生理学的根拠に基づいて、2011年に組換え活性化プロテインC（Xigris; Eli Lilly、米国）が市場から撤退した後、存在します。過剰なサイトカインの放出は健全ですが、サイトカインの体外除去は、正しい患者集団を考えると、依然として有望な治療標的です。

2. 主な研究課題と新しい側面 過剰なサイトカインの除去に取り組んでいる試験では、患者の選択と介入のタイミングが難しく、結果は決定的ではありませんでした。 サイトカインレベルの除去、および臓器不全または進行性臓器不全の回避という側面に関して最も利益を得る可能性のある患者集団に関するデータは、まばらであるか存在しません。 これまでで最大のランダム化試験でさえ、スクリーニングされた 580 人の患者から 100 人の患者を募集するために 3 年間活動していました。 この試験では、主要評価項目である IL-6 除去、および副次的評価項目である罹患率または 30 日死亡率に対する正の効果は示されませんでした。 しかし、この小規模な試験では、ベースラインおよび無作為化で測定されたサイトカインレベルの中央値が非常に低く、循環サイトカインの減少を連続して検出できなかったことと関連している可能性があります。 この試験が、そもそもそのような治療の恩恵を受ける患者集団を特定したかどうかという疑問が残ります. 別の試験である Euphrates 試験の事後分析では、エンドトキシン活性が中間範囲にあり、スペクトルの最高端ではない患者の死亡率が低下するという肯定的なシグナルがある可能性があることが示されました。

   したがって、生存敗血症キャンペーンガイドラインに従って敗血症を治療し、体外サイトカイン除去を使用して、循環サイトカインレベルと、高度に示す敗血症または敗血症性ショックの患者における新規または悪化する臓器機能障害の発生を調べることの効果を調べるための観察試験を実施することを目指しています。 IL-6レベルの上昇。

3. HA 330 および HA 380 血液灌流カートリッジ HA タイプの樹脂カートリッジ (Jafron Industries、中国) は、中性微孔性樹脂を使用する体外血液灌流装置であり、ビリルビンやサイトカインなどのさまざまなメディエーターを特異的に吸収することが証明されています。

HA380 HA 330 および HA 380 樹脂カートリッジは、ほとんどの炎症性サイトカイン (IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、および TNF-a) を含むさまざまな中規模の因子を吸収する能力を備えているため、最近では中国の敗血症患者の治療に使用され、治療を受けた患者の臨床経過に関する有望な結果を示すいくつかの症例報告があります。 さらに、この治療概念が有効であり、適切に選択された患者集団に役立つという新たなデータがプールされています。

HA 380 カートリッジは、HA-330 カートリッジの CE ラベル付き更新バージョンで、樹脂ビーズの表面積が大きく、全体的な容量が増加し、デバイスの潜在的な有効性が向上します。

HA 380 Hemoperfusion Cartridge は、樹脂分子群と吸着物質間のファン デル ワールス相互作用を利用して動作します。 CytoSorb デバイスとは異なり、これらは 3D ネットワーク構造のモレキュラーシーブ効果と分子グループの親油性疎水性によって樹脂分子に組み込まれます。 したがって、以前に吸着されたサイトカインは継続的な血流またはデバイスの動きによって再び放出されることはないため、サイトカインを除去する際のパススルー効果はより大きく、より持続すると予想されます。 吸着範囲を図1に示します。 記載されているデバイスには CE ラベルが付けられており、心臓手術、中毒、肝不全、敗血症などの術中使用を含むがこれらに限定されないさまざまな臨床状況での治療が承認されています。 同じ設定で使用できる他の利用可能なデバイスと比較して、このカートリッジは優れた流動特性を提供し、流動抵抗が少なく、サイトカイン除去能力が高くなります。 しかし、Surviving Sepsis Campaign ガイドラインに従って標準的な敗血症治療コースと体外サイトカイン除去を組み合わせた効果は、全体的に十分に検討されていません。

そのため、治験責任医師センターでは、治験責任医師は 15 人の患者を対象としたレトロスペクティブなパイロット観察試験を実施しました。この試験では、HA 380 330 デバイスを使用して、従来の治療に難治性の敗血症性ショックおよび多臓器不全の 15 人の患者の治療におけるレスキュー療法として使用しました。 . 重症患者を対象としたこの試験では、研究者は、HLA 3380 カートリッジによる 8 時間の治療後の循環 IL-6、IL-10、および TNF-α レベルにおいて、病院生存者と非生存者との間に有意差があることを発見しました。 しかし、ベースラインでのサイトカインレベルの全体的な変動と、治療中のベースラインからの変化の変動はかなり大きかった。 サンプル サイズが小さすぎて、因果関係を推測したり、多変量解析を行ったりすることはできませんでした。