Prova osservazionale sull'adsorbimento di citochine nella sepsi (OuTCASt)

1. Problema medico sepsi, una sindrome di anomalie fisiologiche, patologiche e biochimiche indotte dall'infezione. È una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica, rappresentando oltre 20 miliardi di dollari (5,2%) del totale dei costi ospedalieri statunitensi nel 2011. La sepsi ha mostrato un aumento dell'incidenza molto probabilmente a causa di una combinazione di popolazioni di pazienti che invecchiano con più comorbilità e maggiore riconoscimento. Secondo stime prudenti, la sepsi è una delle principali cause di mortalità e morbilità nelle malattie critiche con sequele a lungo termine per i sopravvissuti.

   Alla base della sepsi c'è una risposta dell'ospite multiforme a un patogeno infettante che può essere significativamente amplificata da fattori endogeni ed è definita da una risposta dell'ospite non omeostatica e disregolata all'infezione con una potenziale letalità che è notevolmente superiore a quella semplice infezione. Nelle prime fasi si osserva spesso un superamento dei mediatori pro-infiammatori, causato da modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) e modelli molecolari associati al danno (DAMP). Alti livelli di citochine pro e antinfiammatorie sono entrambi associati a un aumento della mortalità. Il blocco della sovrapproduzione di queste citochine mediante anticorpi monoclonali mirati a citochine specifiche come il fattore di necrosi tumorale-α (anti-TNF-α) non ha dimostrato benefici in termini di mortalità in studi più ampi.

   Pertanto, è stato precedentemente esaminato un approccio per ridurre la sovrapproduzione di citochine utilizzando la purificazione extracorporea del sangue. Gli studi iniziali con la polimixina B hanno mostrato risultati favorevoli per i marcatori del trattamento di terapia intensiva con una riduzione del dosaggio del vasopressore e rapporti più elevati tra pressione parziale dell'ossigeno e ossigeno inspirato. Uno studio randomizzato più ampio di Payenne, tuttavia, non ha mostrato alcun miglioramento della disfunzione d'organo o riduzione della mortalità utilizzando l'emoperfusione di polimicina B.

   Un recente studio sull'effetto del dispositivo di adsorbimento CytoSorb utilizzando i livelli di interleucina-6 (IL-6) come marker di efficacia, inoltre, non ha riscontrato un effetto sulla mortalità, un miglioramento della disfunzione d'organo o addirittura una riduzione dei livelli circolanti di IL-6. Tuttavia, in questo studio i livelli di citochine al basale sono stati solo moderatamente aumentati all'inizio suggerendo l'uso di un dispositivo all'interno di una popolazione di pazienti subottimale.

   Poiché non esistono più terapie specifiche approvate per il trattamento della sepsi, a seguito del ritiro dal mercato della proteina C ricombinante attivata (Xigris; Eli Lilly, USA) nel 2011 a seguito dei risultati dello studio PROWESS-SHOCK e della base fisiopatologica dei meccanismi nella sepsi dovuti a un eccesso di rilascio di citochine sono valide, la rimozione extracorporea delle citochine rimane un obiettivo terapeutico promettente data la corretta popolazione di pazienti.

2. Principali quesiti di ricerca e nuovi aspetti All'interno degli studi che affrontano la rimozione delle citochine in eccesso, la selezione dei pazienti e la tempistica dell'intervento sono stati difficili ei risultati non sono stati conclusivi. I dati sulla popolazione di pazienti che potrebbero trarre i maggiori benefici per quanto riguarda gli aspetti dei livelli di citochine rimossi e l'insufficienza d'organo o la disfunzione d'organo progressiva evitata sono scarsi o inesistenti. Anche il più grande studio randomizzato finora è stato attivo per 3 anni nel reclutamento di 100 pazienti su 580 pazienti sottoposti a screening. Questo studio non è riuscito a mostrare un effetto positivo sull'endpoint primario della rimozione di IL-6 e sugli endpoint secondari di morbilità o mortalità a 30 giorni. Tuttavia, in questo piccolo studio è stato rilevato un livello mediano di citochine molto basso misurato al basale e alla randomizzazione che potrebbe essere associato al mancato rilevamento consecutivo di una riduzione delle citochine circolanti. Rimane la domanda se questo studio abbia identificato una popolazione di pazienti che avrebbe beneficiato di tale terapia per cominciare. Le analisi post-hoc di un altro studio, lo studio Euphrates, hanno mostrato che potrebbe esserci un segnale positivo per la riduzione della mortalità nei pazienti con un'attività dell'endotossina che era in una gamma media e non nella fascia più alta dello spettro.

   Pertanto, miriamo a intraprendere uno studio osservazionale per esaminare l'effetto del trattamento della sepsi secondo le linee guida della campagna per la sepsi sopravvissuta e utilizzando la rimozione extracorporea delle citochine osservando i livelli di citochine circolanti e lo sviluppo di disfunzione d'organo nuova o in peggioramento in pazienti con sepsi o shock settico che mostrano un elevato aumento dei livelli di IL-6.

3. Cartuccia per emoperfusione HA 330 e HA 380 La cartuccia in resina tipo HA (Jafron Industries, Cina) è un dispositivo per emoperfusione extracorporea che utilizza resina microporosa neutra ed è stato dimostrato che assorbe in modo specifico diversi mediatori come la bilirubina e le citochine.

Le cartucce di resina HA380 HA 330 e HA 380 hanno la capacità di assorbire vari fattori di medie dimensioni, inclusa la maggior parte delle citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-a) e sono state quindi recentemente utilizzato nel trattamento di pazienti con sepsi in Cina con diversi casi clinici che dimostrano risultati promettenti sul decorso clinico dei pazienti trattati. Inoltre, sono stati raccolti dati emergenti secondo cui questo concetto terapeutico è efficace e utile in popolazioni di pazienti adeguatamente selezionate.

La cartuccia HA 380 è la versione aggiornata con marchio CE della cartuccia HA-330 che presenta una superficie più ampia delle sfere di resina che aumenta la capacità complessiva e quindi la potenziale efficacia del dispositivo.

La cartuccia per emoperfusione HA 380 funziona sfruttando l'interazione di Van der Waals tra i gruppi molecolari della resina e le sostanze adsorbite. A differenza del dispositivo CytoSorb, questi sono incorporati nella molecola di resina mediante un effetto setaccio molecolare della struttura della rete 3D e l'idrofobicità lipofila del gruppo molecolare. Pertanto, si prevede che l'effetto di passaggio nella rimozione delle citochine sia maggiore e più sostenuto, poiché le citochine precedentemente adsorbite non verranno nuovamente rilasciate dal flusso sanguigno continuo o dal movimento del dispositivo. L'intervallo di adsorbimento è mostrato in figura 1. Il dispositivo descritto ha un'etichetta CE ed è approvato per il trattamento in una varietà di situazioni cliniche incluso ma non limitato all'uso intraoperatorio in cardiochirurgia, intossicazione, insufficienza epatica e sepsi. Rispetto ad altri dispositivi disponibili che potrebbero essere utilizzati nelle stesse impostazioni, questa cartuccia offre caratteristiche di flusso superiori, minore resistenza al flusso e una maggiore capacità di rimozione delle citochine. L'effetto della combinazione di un ciclo di trattamento standard della sepsi secondo le linee guida della Surviving Sepsis Campaign con la rimozione extracorporea delle citochine, tuttavia, non è ben esaminato nel complesso.

Nel centro sperimentatore, i ricercatori hanno quindi intrapreso uno studio osservazionale pilota retrospettivo su 15 pazienti in cui l'utilizzo del dispositivo HA 380 330 è stato utilizzato come terapia di salvataggio in terapia in 15 pazienti con shock settico e insufficienza multiorgano refrattaria al trattamento convenzionale . In questo studio su pazienti estremamente malati, i ricercatori hanno riscontrato una differenza significativa tra i sopravvissuti all'ospedale e i non sopravvissuti nei livelli circolanti di IL-6, IL-10 e TNF-alfa dopo 8 ore di trattamento con la cartuccia HLA 3380. Tuttavia, la variazione complessiva dei livelli di citochine al basale e la variazione delle variazioni rispetto al basale durante la terapia erano piuttosto ampie. La dimensione del campione era troppo piccola per dedurre qualsiasi causalità o intraprendere un'analisi multivariata.