Beobachtungsstudie zur Cytokin-Adsorption bei Sepsis (OuTCASt)

1. Medizinisches Problem Sepsis, ein Syndrom physiologischer, pathologischer und biochemischer Anomalien, die durch eine Infektion hervorgerufen werden. Es ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit und machte 2011 mehr als 20 Milliarden US-Dollar (5,2 %) der gesamten US-Krankenhauskosten aus. Sepsis hat eine Zunahme der Inzidenz gezeigt, höchstwahrscheinlich aufgrund einer Kombination aus alternden Patientenpopulationen mit mehr Komorbiditäten und größerer Anerkennung. Sepsis ist nach konservativen Schätzungen eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität bei kritischen Erkrankungen mit Langzeitfolgen für die Überlebenden.

   Der Sepsis liegt eine vielschichtige Wirtsreaktion auf ein infizierendes Pathogen zugrunde, die durch endogene Faktoren erheblich verstärkt werden kann und durch eine nichthomöostatische, dysregulierte Wirtsreaktion auf die Infektion mit einer potenziellen Letalität definiert ist, die die dieser einfachen Infektion erheblich übersteigt. In den frühen Phasen wird häufig ein Überschuss an proinflammatorischen Mediatoren beobachtet, verursacht durch Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) und Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs). Hohe Konzentrationen an entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen sind beide mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. Die Blockierung der Überproduktion dieser Zytokine mit monoklonalen Antikörpern, die auf spezifische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α (Anti-TNF-α) abzielen, hat in größeren Studien keine Mortalitätsvorteile gezeigt.

   Daher wurde zuvor ein Ansatz zur Verringerung der Cytokin-Überproduktion durch Verwendung einer extrakorporalen Blutreinigung untersucht. Erste Versuche mit Polymyxin B zeigten günstige Ergebnisse für Marker der Intensivbehandlung mit einer Reduzierung der Vasopressor-Dosierung und einem höheren Verhältnis von Sauerstoffpartialdruck zu eingeatmetem Sauerstoff. Eine größere randomisierte Studie von Payenne zeigte jedoch keine Verbesserung der Organfunktionsstörung oder Verringerung der Mortalität durch die Verwendung von Polymycin B-Hämoperfusion.

   Eine kürzlich durchgeführte Studie zur Wirkung des CytoSorb-Adsorptionsgeräts unter Verwendung von Interleucin-6 (IL-6)-Spiegeln als Wirksamkeitsmarker fand ebenfalls keine Auswirkungen auf die Mortalität, verbesserte Organfunktionsstörungen oder tatsächlich eine Verringerung der zirkulierenden IL-6-Spiegel. In dieser Studie waren die Ausgangs-Zytokinspiegel jedoch nur mäßig erhöht, was zunächst auf die Verwendung eines Geräts bei einer suboptimalen Patientenpopulation hindeutet.

   Da nach der Marktrücknahme von rekombinant aktiviertem Protein C (Xigris; Eli Lilly, USA) im Jahr 2011 aufgrund der Ergebnisse der PROWESS-SHOCK-Studie und der pathophysiologischen Grundlagen für Mechanismen bei Sepsis keine zugelassenen spezifischen Therapien mehr zur Behandlung von Sepsis existieren zu einer übermäßigen Zytokinfreisetzung stichhaltig sind, bleibt die extrakorporale Entfernung von Zytokinen ein vielversprechendes therapeutisches Ziel bei der richtigen Patientenpopulation.

2. Hauptforschungsfrage und neue Aspekte In den Studien, die sich mit der Entfernung überschüssiger Zytokine befassten, war die Auswahl der Patienten und der Zeitpunkt der Intervention schwierig, und die Ergebnisse waren nicht schlüssig. Daten über die Patientenpopulation, die im Hinblick auf die Aspekte Entfernung von Zytokinspiegeln und Vermeidung von Organversagen oder fortschreitender Organdysfunktion am meisten profitieren könnten, sind spärlich oder nicht vorhanden. Selbst die bisher größte randomisierte Studie war 3 Jahre lang aktiv und rekrutierte 100 Patienten aus 580 gescreenten Patienten. Diese Studie konnte keine positive Wirkung auf den primären Endpunkt der Entfernung von IL-6 sowie auf die sekundären Endpunkte Morbidität oder 30-Tage-Mortalität zeigen. In dieser kleinen Studie wurde jedoch zu Studienbeginn und bei der Randomisierung ein sehr niedriger medianer Zytokinspiegel gemessen, der mit dem konsekutiven Nichtnachweis einer Verringerung der zirkulierenden Zytokine in Verbindung gebracht werden könnte. Es bleibt die Frage, ob diese Studie eine Patientenpopulation identifiziert hat, die von einer solchen Therapie von vornherein profitieren würde. Post-hoc-Analysen einer anderen Studie, der Euphrates-Studie, zeigten, dass es möglicherweise ein positives Signal für eine verringerte Sterblichkeit bei Patienten mit einer Endotoxinaktivität gibt, die im mittleren Bereich und nicht am höchsten Ende des Spektrums liegt.

   Wir beabsichtigen daher, eine Beobachtungsstudie durchzuführen, um die Wirkung der Behandlung von Sepsis gemäß den Leitlinien der überlebenden Sepsis-Kampagne und der Verwendung einer extrakorporalen Zytokinentfernung zu untersuchen, wobei die zirkulierenden Zytokinspiegel und die Entwicklung neuer oder sich verschlechternder Organfunktionsstörungen bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock untersucht werden, die hochgradig zeigen erhöhte IL-6-Spiegel.

3. Hämoperfusionskartusche HA 330 und HA 380 Die Harzkartusche vom Typ HA (Jafron Industries, China) ist ein extrakorporales Hämoperfusionsgerät, das neutrales mikroporöses Harz verwendet und nachweislich verschiedene Mediatoren wie Bilirubin und Zytokine spezifisch absorbiert.

Die Harzkartuschen HA380 HA 330 und HA 380 haben die Fähigkeit, verschiedene mittelgroße Faktoren zu absorbieren, darunter die meisten Entzündungszytokine (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 und TNF-a) und wurden daher in letzter Zeit bei der Behandlung von Patienten mit Sepsis in China eingesetzt, wobei mehrere Fallberichte vielversprechende Ergebnisse zum klinischen Verlauf der behandelten Patienten zeigen. Darüber hinaus gibt es gesammelte Daten, dass dieses therapeutische Konzept bei angemessen ausgewählten Patientenpopulationen wirksam und hilfreich ist.

Die HA 380-Kartusche ist die CE-gekennzeichnete aktualisierte Version der HA-330-Kartusche, die eine größere Oberfläche der Harzperlen aufweist, die die Gesamtkapazität und damit die potenzielle Wirksamkeit des Geräts erhöht.

Die Hämoperfusionskartusche HA 380 arbeitet mit der Van-der-Waals-Wechselwirkung zwischen Molekülgruppen des Harzes und adsorbierten Substanzen. Im Gegensatz zum CytoSorb-Gerät werden diese durch einen Molekularsiebeffekt der 3D-Netzwerkstruktur und der lipophilen Hydrophobizität der Molekülgruppe in das Harzmolekül eingebaut. Daher wird erwartet, dass der Durchgangseffekt beim Entfernen von Zytokinen größer und nachhaltiger ist, da zuvor adsorbierte Zytokine nicht wieder durch fortgesetzten Blutfluss oder Bewegung der Vorrichtung freigesetzt werden. Der Adsorptionsbereich ist in Abbildung 1 dargestellt. Das beschriebene Gerät hat eine CE-Kennzeichnung und ist für die Behandlung in einer Vielzahl von klinischen Situationen zugelassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die intraoperative Verwendung bei Herzoperationen, Intoxikationen, Leberversagen und Sepsis. Im Vergleich zu anderen verfügbaren Geräten, die in den gleichen Einstellungen verwendet werden könnten, bietet diese Kartusche überlegene Fließeigenschaften, weniger Fließwiderstand und eine höhere Kapazität zur Entfernung von Zytokinen. Der Effekt der Kombination einer Standardbehandlung der Sepsis gemäß den Richtlinien der Surviving Sepsis Campaign mit einer extrakorporalen Zytokinentfernung ist jedoch insgesamt nicht gut untersucht.

Im Prüfzentrum haben die Prüfärzte daher eine retrospektive Pilot-Beobachtungsstudie mit 15 Patienten durchgeführt, in der die Verwendung des HA 380 330-Geräts als Rettungstherapie in der Therapie bei 15 Patienten mit septischem Schock und Multiorganversagen eingesetzt wurde, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär waren . In dieser Studie mit extrem kranken Patienten fanden die Forscher nach 8-stündiger Behandlung mit der HLA 3380-Kartusche einen signifikanten Unterschied zwischen Krankenhausüberlebenden und Nichtüberlebenden in den zirkulierenden IL-6-, IL-10- und TNF-alpha-Spiegeln. Allerdings waren die Gesamtvariation der Zytokinspiegel zu Studienbeginn und die Variation der Änderungen gegenüber der Basislinie während der Therapie ziemlich groß. Die Stichprobengröße war zu klein, um auf eine Kausalität zu schließen oder eine multivariate Analyse durchzuführen.