Pozorovací studie adsorpce cytokinů při sepsi (OuTCASt)

1. Lékařský problém Sepse, syndrom fyziologických, patologických a biochemických abnormalit vyvolaných infekcí. Jde o hlavní problém veřejného zdraví, který v roce 2011 představoval více než 20 miliard USD (5,2 %) celkových nákladů nemocnic v USA. Sepse prokázala zvýšení incidence s největší pravděpodobností v důsledku kombinace stárnoucích populací pacientů s větším počtem komorbidit a větším rozpoznáním. Sepse je podle konzervativních odhadů hlavní příčinou úmrtnosti a morbidity u kritických onemocnění s dlouhodobými následky pro přeživší.

   Základem sepse je mnohostranná reakce hostitele na infekční patogen, která může být významně zesílena endogenními faktory a je definována nehomeostatickou, dysregulovanou reakcí hostitele na infekci s potenciální letalitou, která značně převyšuje tuto přímou infekci. V raných fázích je často pozorováno překročení prozánětlivých mediátorů, způsobené molekulárními vzory asociovanými s patogeny (PAMP) a molekulárními vzory spojenými s poškozením (DAMPs). Vysoké hladiny prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů jsou oba spojeny se zvýšenou mortalitou. Blokování nadprodukce těchto cytokinů pomocí monoklonálních protilátek zacílených na specifické cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-α (anti-TNF-α), neprokázalo ve větších studiích přínos pro mortalitu.

   Proto byl již dříve zkoumán přístup ke snížení nadprodukce cytokinů pomocí mimotělního čištění krve. Počáteční studie s použitím Polymyxinu B ukázaly příznivé výsledky pro markery intenzivní péče se snížením dávky vazopresorů a vyššími poměry parciálního tlaku kyslíku k vdechovanému kyslíku. Větší randomizovaná studie Payenne však neprokázala žádné zlepšení orgánové dysfunkce nebo snížení mortality při použití hemoperfuze Polymycinu B.

   Nedávná studie o účinku adsorpčního zařízení CytoSorb využívající hladiny interleucinu-6 (IL-6) jako markeru účinnosti také nezjistila vliv na mortalitu, zlepšení orgánové dysfunkce nebo ve skutečnosti snížení hladin cirkulujícího IL-6. V této studii však byly výchozí hladiny cytokinů zvýšeny pouze mírně, aby se začalo s návrhem na použití zařízení v suboptimální populaci pacientů.

   Vzhledem k tomu, že po stažení rekombinantního aktivovaného proteinu C (Xigris; Eli Lilly, USA) z trhu v roce 2011 v návaznosti na výsledky studie PROWESS-SHOCK a patofyziologický základ pro mechanismy v důsledku sepse, neexistují žádné další schválené specifické terapie k léčbě sepse. Pokud je nadměrné uvolňování cytokinů správné, zůstává mimotělní odstranění cytokinů slibným terapeutickým cílem vzhledem ke správné populaci pacientů.

2. Hlavní výzkumná otázka a nové aspekty V rámci studií zaměřených na odstranění přebytečných cytokinů byl výběr pacientů a načasování intervence obtížné a výsledky nebyly průkazné. Údaje o populaci pacientů, které by mohly mít největší prospěch, pokud jde o aspekty odstraněných hladin cytokinů a odvrácení orgánového selhání nebo progresivní orgánové dysfunkce, jsou řídké nebo neexistují. Dokonce i dosud největší randomizovaná studie byla aktivní po dobu 3 let při náboru 100 pacientů z 580 vyšetřených pacientů. Tato studie neprokázala pozitivní účinek na primární koncový bod odstranění IL-6, stejně jako na sekundární koncové body morbidity nebo 30denní mortality. V této malé studii však byla naměřena velmi nízká střední hladina cytokinů na počátku a randomizace, která mohla být spojena s následným selháním detekce snížení cirkulujících cytokinů. Otázkou zůstává, zda tato studie identifikovala populaci pacientů, která bude mít prospěch z takové terapie pro začátek. Post-hoc analýzy jiné studie, studie Euphrates, ukázaly, že může existovat pozitivní signál pro sníženou mortalitu u pacientů s endotoxinovou aktivitou, která byla ve středním rozsahu a ne na nejvyšším konci spektra.

   Naším cílem je proto provést observační studii, abychom prozkoumali účinek léčby sepse podle pokynů kampaně pro přežití sepse a pomocí mimotělního odstraňování cytokinů se zaměřením na hladiny cirkulujících cytokinů a vývoj nových nebo zhoršujících se orgánových dysfunkcí u pacientů se sepsí nebo septickým šokem, kteří vykazují vysokou zvýšené hladiny IL-6.

3. Hemoperfuzní patrona HA 330 a HA 380 Pryskyřičná patrona typu HA (Jafron Industries, Čína) je mimotělní hemoperfuzní zařízení, které využívá neutrální mikroporézní pryskyřici a bylo prokázáno, že specificky absorbuje různé mediátory, jako je bilirubin a cytokiny.

Pryskyřičné patrony HA380 HA 330 a HA 380 mají schopnost absorbovat různé středně velké faktory, včetně většiny zánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 a TNF-a), a proto byly v poslední době používané při léčbě pacientů se sepsí v Číně s několika kazuistikami demonstrujícími slibné výsledky v klinickém průběhu léčených pacientů. Kromě toho se objevují nové údaje o tom, že tento terapeutický koncept je účinný a užitečný u adekvátně vybraných populací pacientů.

Kazeta HA 380 je aktualizovaná verze kazety HA-330 označená CE, která se vyznačuje větší povrchovou plochou pryskyřičných kuliček zvyšující celkovou kapacitu a tím i potenciální účinnost zařízení.

Hemoperfuzní kazeta HA 380 funguje na základě Van der Waalsovy interakce mezi molekulárními skupinami pryskyřice a adsorbovanými látkami. Na rozdíl od zařízení CytoSorb jsou tyto inkorporovány do molekuly pryskyřice působením molekulárního síta 3D síťové struktury a lipofilní hydrofobnosti molekulární skupiny. Proto se očekává, že průchozí efekt při odstraňování cytokinů bude větší a trvalejší, protože dříve adsorbované cytokiny nebudou znovu uvolňovány pokračujícím průtokem krve nebo pohybem zařízení. Rozsah adsorpce je znázorněn na obrázku 1. Popsané zařízení má označení CE a je schváleno pro léčbu v různých klinických situacích, včetně, ale bez omezení, intraoperativního použití při srdeční chirurgii, intoxikaci, selhání jater a sepsi. Ve srovnání s jinými dostupnými zařízeními, která by mohla být použita ve stejném nastavení, tato kazeta nabízí vynikající průtokové charakteristiky, menší průtokový odpor a vyšší kapacitu odstraňování cytokinů. Účinek kombinace standardního léčebného cyklu sepse podle pokynů kampaně Surviving Sepsis Campaign s mimotělním odstraněním cytokinů však není celkově dobře prozkoumán.

Ve výzkumném centru proto vyšetřovatelé provedli retrospektivní pilotní observační studii 15 pacientů, ve které bylo použití přístroje HA 380 330 použito jako záchranná terapie při terapii u 15 pacientů se septickým šokem a multiorgánovým selháním refrakterním na konvenční léčbu. . V této studii s extrémně nemocnými pacienty výzkumníci zjistili významný rozdíl mezi pacienty, kteří přežili nemocnici, a těmi, kteří nepřežili, v hladinách cirkulujícího IL-6, IL-10 a TNF-alfa po 8 hodinách léčby kazetou HLA 3380. Celková variace hladin cytokinů na počátku a variace změn od výchozích hodnot během terapie však byly poměrně velké. Velikost vzorku byla příliš malá na to, aby bylo možné odvodit jakoukoli kauzalitu nebo provést vícerozměrnou analýzu.