Observationsforsøg om cytokinadsorption i sepsis (OuTCASt)

1. Medicinsk problem Sepsis, et syndrom af fysiologiske, patologiske og biokemiske abnormiteter induceret af infektion. Det er et stort folkesundhedsproblem og tegner sig for mere end $20 milliarder (5,2%) af de samlede amerikanske hospitalsomkostninger i 2011. Sepsis har vist en stigning i forekomsten, højst sandsynligt på grund af en kombination af aldrende patientpopulationer med flere komorbiditeter og større genkendelse. Sepsis er efter konservative skøn en førende årsag til dødelighed og morbiditet ved kritisk sygdom med langvarige følgesygdomme for overlevende.

   Baggrunden for sepsis er et mangefacetteret værtsrespons på et inficerende patogen, der kan forstærkes betydeligt af endogene faktorer og er defineret af et ikke-homeostatisk, dysreguleret værtsrespons på infektionen med en potentiel dødelighed, der er betydeligt større end den ligefremme infektion. I de tidlige faser observeres ofte et overskridelse af pro-inflammatoriske mediatorer, forårsaget af patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er). Høje niveauer af pro- og antiinflammatoriske cytokiner er begge forbundet med øget dødelighed. Blokering af overproduktion af disse cytokiner ved hjælp af monoklonale antistoffer rettet mod specifikke cytokiner såsom tumornekrosefaktor-α (anti-TNF-α) har ikke vist fordele ved dødelighed i større forsøg.

   Derfor er en tilgang til at reducere cytokinoverproduktion ved at bruge ekstrakorporal blodoprensning tidligere blevet undersøgt. Indledende forsøg med Polymyxin B viste gunstige resultater for markører for intensivbehandling med en reduktion af vasopressordosis og højere forhold mellem oxygenpartialtryk og indåndet oxygen. Et større randomiseret forsøg af Payenne viste imidlertid ingen forbedring af organdysfunktion eller reduktion i dødelighed ved brug af Polymycin B-hæmoperfusion.

   Et nyligt forsøg med virkningen af ​​CytoSorb-adsorptionsanordningen ved brug af interleucin-6 (IL-6)-niveauer som markør for effekt fandt heller ikke en effekt af dødelighed, forbedret organdysfunktion eller faktisk en reduktion af cirkulerende IL-6-niveauer. I dette forsøg blev baseline-cytokinniveauerne dog kun moderat øget til at begynde med, hvilket tyder på brug af en enhed i en suboptimal patientpopulation.

   Da der ikke længere eksisterer godkendte specifikke terapier til behandling af sepsis, efter tilbagetrækningen af ​​rekombinant aktiveret protein C (Xigris; Eli Lilly, USA) fra markedet i 2011 efter resultaterne af PROWESS-SHOCK forsøget og det patofysiologiske grundlag for mekanismer i sepsis pga. til en overskydende cytokinfrigivelse er sund, forbliver den ekstrakorporale fjernelse af cytokiner et lovende terapeutisk mål givet den korrekte patientpopulation.

2. Primært forskningsspørgsmål og nye aspekter Inden for forsøgene, der omhandler fjernelse af overskydende cytokiner, har udvælgelsen af ​​patienter og tidspunktet for interventionen været vanskelig, og resultaterne har ikke været afgørende. Data om patientpopulationen, som kan have størst fordel med hensyn til aspekter af fjernede cytokinniveauer og organsvigt eller progressiv organdysfunktion, er sparsomme eller ikke-eksisterende. Selv det hidtil største randomiserede forsøg var aktivt i 3 år med at rekruttere 100 patienter ud af 580 screenede patienter. Dette forsøg viste ikke en positiv effekt på det primære endepunkt for IL-6-fjernelse såvel som på sekundære endepunkter for morbiditet eller 30 dages mortalitet. I dette lille forsøg var der imidlertid et meget lavt median cytokinniveau målt ved baseline og randomisering, hvilket kan være forbundet med den på hinanden følgende manglende påvisning af en reduktion i cirkulerende cytokiner. Spørgsmålet er, om dette forsøg identificerede en patientpopulation, der ville have gavn af en sådan terapi til at begynde med. Post-hoc-analyser af et andet forsøg, Euphrates-forsøget, viste, at der kunne være et positivt signal for reduceret dødelighed hos patienter med en endotoksinaktivitet, der var i mellemområdet og ikke i den højeste ende af spektret.

   Vi sigter derfor mod at gennemføre et observationsforsøg for at undersøge effekten af ​​at behandle sepsis i henhold til retningslinjerne for overlevende sepsis-kampagner og bruge ekstrakorporal cytokinfjernelse, hvor vi ser på cirkulerende cytokinniveauer og udvikling af ny eller forværret organdysfunktion hos patienter med sepsis eller septisk shock, som udviser stærkt øgede IL-6 niveauer.

3. HA 330 og HA 380 hemoperfusionspatron HA-typen harpikspatronen (Jafron Industries, Kina) er en ekstrakorporal hemoperfusionsenhed, der bruger neutral mikroporøs harpiks, og den har vist sig specifikt at absorbere forskellige mediatorer såsom bilirubin og cytokiner.

HA380 HA 330 og HA 380 harpikspatronerne har evnen til at absorbere forskellige mellemstore faktorer, herunder de fleste inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 og TNF-a) og har derfor på det seneste været brugt til behandling af patienter med sepsis i Kina med adskillige case-rapporter, der viser lovende resultater på det kliniske forløb hos behandlede patienter. Desuden er der samlet nye data om, at dette terapeutiske koncept er effektivt og nyttigt i tilstrækkeligt udvalgte patientpopulationer.

HA 380-patronen er den CE-mærkede opdaterede version af HA-330-patronen, som har et større overfladeareal af harpiksperlerne, hvilket øger den samlede kapacitet og dermed enhedens potentielle effektivitet.

HA 380 hemoperfusionspatronen fungerer ved hjælp af Van der Waals interaktion mellem harpiksmolekylære grupper og adsorberede stoffer. I modsætning til CytoSorb-enheden er disse inkorporeret i harpiksmolekylet ved en molekylsigteeffekt af 3D-netværksstrukturen og den lipofile hydrofobicitet af molekylgruppen. Derfor forventes pass-through-effekten ved fjernelse af cytokiner at være større og mere vedvarende, da tidligere adsorberede cytokiner ikke igen vil blive frigivet ved fortsat blodgennemstrømning eller bevægelse af enheden. Adsorptionsområdet er vist i figur 1. Den beskrevne enhed har et CE-mærke og er godkendt til behandling i en række forskellige kliniske situationer, herunder, men ikke begrænset til, intraoperativ brug ved hjertekirurgi, forgiftning, leversvigt og sepsis. Sammenlignet med andre tilgængelige enheder, som kunne bruges i de samme indstillinger, tilbyder denne patron overlegne flowegenskaber, mindre flowmodstand og en højere kapacitet til cytokinfjernelse. Effekten af ​​at kombinere et standardbehandlingsforløb for sepsis i henhold til retningslinjerne for Surviving Sepsis Campaign med ekstrakorporal cytokinfjernelse er dog ikke velundersøgt generelt.

I investigatorcenteret har efterforskerne derfor foretaget et retrospektivt pilotobservationsforsøg med 15 patienter, hvor brugen af ​​HA 380 330-apparatet blev brugt som redningsterapi i terapi hos 15 patienter med septisk shock og multiorgansvigt, der var modstandsdygtige over for konventionel behandling. . I dette forsøg med ekstremt syge patienter fandt efterforskerne en signifikant forskel mellem hospitalsoverlevende og ikke-overlevende i cirkulerende IL-6-, IL-10- og TNF-alfa-niveauer efter 8 timers behandling med HLA 3380-patronen. Imidlertid var den overordnede variation af cytokinniveauer ved baseline og variationen af ​​ændringer fra baseline under terapi ret stor. Prøvestørrelsen var for lille til at udlede nogen kausalitet eller foretage multivariat analyse.