Observationsförsök på cytokinadsorption vid sepsis (OuTCASt)

1. Medicinskt problem Sepsis, ett syndrom av fysiologiska, patologiska och biokemiska avvikelser inducerade av infektion. Det är ett stort folkhälsoproblem och stod för mer än 20 miljarder dollar (5,2 %) av de totala amerikanska sjukhuskostnaderna 2011. Sepsis har visat en ökning av incidensen troligen på grund av en kombination av åldrande patientpopulationer med fler samsjukligheter och större igenkänning. Sepsis är enligt konservativa uppskattningar en ledande orsak till dödlighet och sjuklighet vid kritisk sjukdom med långvariga följdsjukdomar för överlevande.

   Underliggande till sepsis är ett mångfacetterat värdsvar på en infekterande patogen som kan förstärkas avsevärt av endogena faktorer och definieras av ett icke-homeostatiskt, oreglerat värdsvar på infektionen med en potentiell dödlighet som är betydligt högre än den enkla infektionen. I de tidiga faserna observeras ofta ett överskott av pro-inflammatoriska mediatorer, orsakat av patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs). Höga nivåer av pro- och antiinflammatoriska cytokiner är båda associerade med ökad dödlighet. Blockering av överproduktion av dessa cytokiner med användning av monoklonala antikroppar riktade mot specifika cytokiner såsom tumörnekrosfaktor-α (anti-TNF-α) har inte visat dödlighetsfördelar i större studier.

   Därför har ett tillvägagångssätt för att minska cytokinöverproduktion genom att använda extrakorporeal blodrening tidigare undersökts. Inledande försök med Polymyxin B visade gynnsamma resultat för markörer för intensivvårdsbehandling med en minskning av vasopressordosen och högre förhållanden mellan syrepartialtryck och inandat syre. En större randomiserad studie av Payenne visade dock ingen förbättring av organdysfunktion eller minskning av dödligheten genom att använda Polymycin B-hemoperfusion.

   En nyligen genomförd studie på effekten av CytoSorb-adsorptionsanordningen som använder Interleucin-6 (IL-6)-nivåer som markör för effekt fann inte heller någon effekt av mortalitet, förbättrad organdysfunktion eller faktiskt en minskning av cirkulerande IL-6-nivåer. I detta försök ökade emellertid baslinjecytokinnivåerna endast måttligt för att börja med att antyda användning av en apparat inom en suboptimal patientpopulation.

   Eftersom det inte längre finns några godkända specifika terapier för att behandla sepsis, finns det efter tillbakadragandet av rekombinant aktiverat protein C (Xigris; Eli Lilly, USA) från marknaden 2011 efter resultaten av PROWESS-SHOCK-studien och den patofysiologiska grunden för mekanismer vid sepsis pga. För att en överskottsfrisättning av cytokiner är bra, förblir det extrakorporeala avlägsnandet av cytokiner ett lovande terapeutiskt mål givet den korrekta patientpopulationen.

2. Huvudsaklig forskningsfråga och nya aspekter Inom försöken med att ta bort överskott av cytokiner har valet av patienter och tidpunkten för interventionen varit svårt och resultaten har inte varit avgörande. Data om patientpopulationen som kan ha störst nytta med avseende på aspekterna av avlägsnade cytokinnivåer och organsvikt eller progressiv organdysfunktion är sparsam eller obefintlig. Även den största randomiserade studien hittills var aktiv i 3 år för att rekrytera 100 patienter av 580 screenade patienter. Denna studie misslyckades med att visa en positiv effekt på den primära endpointen för IL-6-borttagning såväl som på sekundära endpoints för morbiditet eller 30 dagars mortalitet. I denna lilla studie var det emellertid en mycket låg mediancytokinnivå mätt vid baslinjen och randomisering, vilket kan vara associerat med den på varandra följande misslyckandet att upptäcka en minskning av cirkulerande cytokiner. Frågan kvarstår, om denna studie identifierade en patientpopulation som skulle dra nytta av en sådan terapi till att börja med. Post-hoc-analyser av en annan studie, Euphrates-studien, visade att det kan finnas en positiv signal för minskad dödlighet hos patienter med en endotoxinaktivitet som låg i mellanintervallet och inte i den högsta änden av spektrumet.

   Vi siktar därför på att genomföra en observationsstudie för att undersöka effekten av att behandla sepsis enligt riktlinjerna för överlevande sepsiskampanjer och använda extrakorporealt cytokinborttagning och titta på cirkulerande cytokinnivåer och utveckling av ny eller försämrad organdysfunktion hos patienter med sepsis eller septisk chock som uppvisar starkt ökade IL-6-nivåer.

3. HA 330 och HA 380 hemoperfusionskassett Hartskassetten av HA-typ (Jafron Industries, Kina) är en extrakorporeal hemoperfusionsenhet som använder neutralt mikroporöst harts, och det har visat sig specifikt absorbera olika mediatorer som bilirubin och cytokiner.

HA380 HA 330 och HA 380 hartspatronerna har förmågan att absorbera olika medelstora faktorer, inklusive de flesta inflammatoriska cytokiner (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 och TNF-a) och har därför på senare tid varit används vid behandling av patienter med sepsis i Kina med flera fallrapporter som visar lovande resultat på det kliniska förloppet hos behandlade patienter. Dessutom finns det nya data som visar att detta terapeutiska koncept är effektivt och användbart i adekvat utvalda patientpopulationer.

HA 380-patronen är den CE-märkta uppdaterade versionen av HA-330-patronen som har en större yta av hartspärlorna vilket ökar enhetens totala kapacitet och därmed potentiella effektivitet.

HA 380 hemoperfusionskassetten använder Van der Waals interaktion mellan hartsmolekylgrupper och adsorberade ämnen. Till skillnad från CytoSorb-enheten, är dessa inkorporerade i hartsmolekylen genom en molekylsikteffekt av 3D-nätverksstrukturen och den lipofila hydrofobiciteten hos molekylgruppen. Därför förväntas genomströmningseffekten vid avlägsnande av cytokiner vara större och mer ihållande, eftersom tidigare adsorberade cytokiner inte kommer att frigöras igen genom fortsatt blodflöde eller rörelse av anordningen. Adsorptionsintervallet visas i figur 1. Den beskrivna enheten har en CE-märkning och är godkänd för behandling i en mängd olika kliniska situationer inklusive men inte begränsat till intraoperativ användning vid hjärtkirurgi, förgiftning, leversvikt och sepsis. Jämfört med andra tillgängliga enheter som skulle kunna användas i samma inställningar erbjuder denna patron överlägsna flödesegenskaper, mindre flödesmotstånd och en högre kapacitet för avlägsnande av cytokiner. Effekten av att kombinera en standardbehandlingskur av sepsis enligt riktlinjerna för Surviving Sepsis Campaign med extrakorporealt cytokinavlägsnande är dock inte väl undersökt totalt sett.

I utredarcentret har utredarna därför genomfört en retrospektiv pilotobservationsstudie av 15 patienter där användningen av HA 380 330-enheten användes som en räddningsterapi i terapi hos 15 patienter med septisk chock och multiorgansvikt som var motståndskraftiga mot konventionell behandling . I detta försök med extremt sjuka patienter fann forskarna en signifikant skillnad mellan sjukhusöverlevande och icke-överlevande i cirkulerande IL-6-, IL-10- och TNF-alfa-nivåer efter 8 timmars behandling med HLA 3380-patronen. Den totala variationen av cytokinnivåer vid baslinjen och variationen av förändringar från baslinjen under behandlingen var dock ganska stora. Provstorleken var för liten för att sluta sig till någon orsakssamband eller genomföra multivariatanalys.