Havainnointikoe sytokiinien adsorptiosta sepsisessä (OuTCASt)

1. Lääketieteellinen ongelma Sepsis, infektion aiheuttamien fysiologisten, patologisten ja biokemiallisten poikkeavuuksien oireyhtymä. Se on suuri kansanterveysongelma, ja sen osuus Yhdysvaltain sairaalan kokonaiskustannuksista vuonna 2011 oli yli 20 miljardia dollaria (5,2 %). Sepsiksen ilmaantuvuus on lisääntynyt todennäköisimmin johtuen ikääntyvien potilaspopulaatioiden yhdistelmästä, jossa esiintyy enemmän samanaikaisia ​​​​sairauksia ja enemmän tunnettuutta. Sepsis on varovaisten arvioiden mukaan johtava kuolleisuuden ja sairastuvuuden syy kriittisissä sairauksissa, joilla on pitkäaikaisia ​​seurauksia eloonjääneille.

   Sepsiksen taustalla on monitahoinen isännän vaste infektoivalle taudinaiheuttajalle, jota endogeeniset tekijät voivat merkittävästi vahvistaa ja jonka määrittelee ei-homeostaattinen, säätelemätön isännän vaste infektiolle, jonka potentiaalinen kuolleisuus on huomattavasti suurempi kuin tämä yksinkertainen infektio. Varhaisissa vaiheissa havaitaan usein proinflammatoristen välittäjien ylilyöntiä, jonka aiheuttavat patogeeneihin liittyvät molekyylimallit (PAMP) ja vaurioihin liittyvät molekyylimallit (DAMP). Korkeat pro- ja anti-inflammatoriset sytokiinit liittyvät molemmat lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Näiden sytokiinien ylituotannon estäminen monoklonaalisilla vasta-aineilla, jotka kohdistuvat spesifisiin sytokiineihin, kuten tuumorinekroositekijä-α (anti-TNF-α), ei ole osoittanut kuolleisuutta suuremmissa tutkimuksissa.

   Siksi on aiemmin tutkittu lähestymistapaa sytokiinien ylituotannon vähentämiseksi käyttämällä kehonulkoista verenpuhdistusta. Polymyksiini B:llä tehdyt alustavat kokeet osoittivat suotuisia tuloksia tehohoidon markkereilla, kun vasopressorin annostusta pienennettiin ja hapen osapaineen suhteita sisäänhengitettyyn happeen oli suurempi. Payennen tekemä suurempi satunnaistettu tutkimus ei kuitenkaan osoittanut elinten toimintahäiriön paranemista tai kuolleisuuden vähenemistä käyttämällä polymysiini B -hemperfuusiota.

   Äskettäisessä kokeessa CytoSorb-adsorptiolaitteen vaikutuksesta, jossa käytettiin interleusiini-6 (IL-6) tasoja tehokkuuden merkkiaineena, ei myöskään löydetty vaikutusta kuolleisuuteen, parantuneeseen elinten toimintahäiriöön tai itse asiassa verenkierron IL-6-tasojen alenemiseen. Tässä tutkimuksessa sytokiinien lähtötasot nousivat kuitenkin vain kohtalaisesti, mikä viittasi laitteen käyttöön suboptimaalisessa potilaspopulaatiossa.

   Koska sepsiksen hoitoon ei ole enää hyväksyttyjä spesifisiä hoitoja, ei ole olemassa sen jälkeen, kun rekombinantti aktivoitu proteiini C (Xigris; Eli Lilly, USA) poistettiin markkinoilta vuonna 2011 PROWESS-SHOCK-tutkimuksen tulosten ja sepsiksen aiheuttamien mekanismien patofysiologisen perustan seurauksena. Ylimääräiseen sytokiinien vapautumiseen on tervettä, kehon ulkopuolinen sytokiinien poistaminen on edelleen lupaava terapeuttinen kohde, kun otetaan huomioon oikea potilaspopulaatio.

2. Pääasiallinen tutkimuskysymys ja uudet näkökohdat Ylimääräisten sytokiinien poistamista koskevissa kokeissa potilaiden valinta ja toimenpiteen ajoitus on ollut vaikeaa, eivätkä tulokset ole olleet ratkaisevia. Tietoja potilaspopulaatiosta, joka saattaisi hyötyä eniten sytokiinitasojen poistamisesta ja elinten vajaatoiminnan tai etenevän elimen toimintahäiriön välttämisestä, on vähän tai niitä ei ole ollenkaan. Jopa tähän mennessä suurin satunnaistettu tutkimus oli aktiivinen 3 vuoden ajan rekrytoimaan 100 potilasta 580 seulotusta potilaasta. Tämä tutkimus ei osoittanut positiivista vaikutusta ensisijaiseen päätetapahtumaan, IL-6:n poistoon, eikä toissijaisiin päätetapahtumiin, eli sairastumiseen tai 30 päivän kuolleisuuteen. Tässä pienessä tutkimuksessa sytokiinien mediaanitaso mitattiin kuitenkin hyvin alhaalla lähtötilanteessa ja satunnaistuksessa, mikä saattoi liittyä peräkkäiseen epäonnistumiseen verenkierrossa olevien sytokiinien vähenemisen havaitsemisessa. Kysymys jää siitä, tunnistettiinko tämä tutkimus potilaspopulaatiota, joka hyötyisi tällaisesta hoidosta aluksi. Toisen tutkimuksen, Eufrat-tutkimuksen, post-hoc-analyysit osoittivat, että potilailla, joiden endotoksiiniaktiivisuus oli keskialueella eikä spektrin ylimmässä päässä, saattaa olla positiivinen signaali alentuneesta kuolleisuudesta.

   Siksi pyrimme suorittamaan havainnointitutkimuksen tutkiaksemme sepsiksen hoidon vaikutusta eloonjääneen sepsiskampanjan ohjeiden mukaisesti ja kehon ulkopuolisen sytokiinin poiston avulla. Tarkastellaan verenkierron sytokiinitasoja ja uusien tai pahenevien elinten toimintahäiriöiden kehittymistä potilailla, joilla on sepsis tai septinen shokki. kohonneet IL-6-tasot.

3. HA 330 ja HA 380 hemoperfuusiopatruuna HA-tyyppinen hartsipatruuna (Jafron Industries, Kiina) on kehonulkoinen hemoperfuusiolaite, joka käyttää neutraalia mikrohuokoista hartsia, ja sen on osoitettu imevän spesifisesti erilaisia ​​välittäjäaineita, kuten bilirubiinia ja sytokiineja.

HA380 HA 330- ja HA 380 -hartsipatruunat kykenevät absorboimaan erilaisia ​​keskikokoisia tekijöitä, mukaan lukien useimmat tulehdukselliset sytokiinit (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 ja TNF-a), ja siksi ne ovat viime aikoina olleet Sitä käytetään sepsispotilaiden hoidossa Kiinassa, ja useat tapausraportit osoittavat lupaavia tuloksia hoidettujen potilaiden kliinisestä kulusta. Lisäksi on kerätty tietoa siitä, että tämä hoitokonsepti on tehokas ja hyödyllinen asianmukaisesti valituissa potilasryhmissä.

HA 380 patruuna on CE-merkitty päivitetty versio HA-330 patruunasta, jossa on suurempi hartsihelmien pinta-ala, mikä lisää laitteen kokonaiskapasiteettia ja siten mahdollista tehokkuutta.

HA 380 hemoperfuusiopatruuna toimii käyttämällä Van der Waalsin vuorovaikutusta hartsin molekyyliryhmien ja adsorboituneiden aineiden välillä. Toisin kuin CytoSorb-laite, nämä sisällytetään hartsimolekyyliin 3D-verkkorakenteen molekyyliseulavaikutuksen ja molekyyliryhmän lipofiilisen hydrofobisuuden avulla. Siksi sytokiinien poistamisen läpäisyvaikutuksen odotetaan olevan suurempi ja kestävämpi, koska aiemmin adsorboituneet sytokiinit eivät enää vapaudu jatkuvan verenvirtauksen tai laitteen liikkeen seurauksena. Adsorptioalue on esitetty kuvassa 1. Kuvatulla laitteella on CE-merkintä, ja se on hyväksytty hoitoon useissa kliinisissä tilanteissa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, leikkauksen sisäinen käyttö sydänkirurgiassa, myrkytyksen, maksan vajaatoiminnan ja sepsiksen yhteydessä. Verrattuna muihin saatavilla oleviin laitteisiin, joita voitaisiin käyttää samoissa asetuksissa, tämä patruuna tarjoaa erinomaiset virtausominaisuudet, vähemmän virtausvastusta ja suuremman sytokiininpoistokapasiteetin. Selviytyvän sepsis -kampanjan ohjeiden mukaisen sepsiksen tavanomaisen hoitojakson ja kehon ulkopuolisen sytokiinin poiston yhdistämisen vaikutusta ei kuitenkaan ole yleisesti ottaen tutkittu kunnolla.

Tutkijakeskuksessa tutkijat ovat tämän vuoksi tehneet 15 potilaalle retrospektiivisen pilottihavaintotutkimuksen, jossa HA 380 330 -laitetta käytettiin pelastushoitona terapiassa 15 potilaalla, joilla oli septinen sokki ja monielinhäiriö, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa. . Tässä äärimmäisen sairaiden potilaiden tutkimuksessa tutkijat havaitsivat merkittävän eron sairaalassa eloonjääneiden ja eloonjääneiden välillä verenkierron IL-6-, IL-10- ja TNF-alfa-tasoissa 8 tunnin HLA 3380 -patruunan hoidon jälkeen. Sytokiinitasojen yleinen vaihtelu lähtötilanteessa ja muutosten vaihtelu lähtötasosta hoidon aikana olivat kuitenkin melko suuria. Otoskoko oli liian pieni syy-yhteyden päättelemiseksi tai monimuuttuja-analyysin suorittamiseksi.