Ensayo observacional sobre la adsorción de citocinas en la sepsis (OuTCASt)

1. Problema médico Sepsis, un síndrome de anomalías fisiológicas, patológicas y bioquímicas inducidas por una infección. Es una importante preocupación de salud pública, que representa más de $ 20 mil millones (5,2%) de los costos hospitalarios totales de EE. UU. en 2011. La sepsis ha mostrado un aumento en la incidencia muy probablemente debido a una combinación de poblaciones de pacientes que envejecen con más comorbilidades y un mayor reconocimiento. Según estimaciones conservadoras, la sepsis es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en enfermedades críticas con secuelas a largo plazo para los supervivientes.

   Detrás de la sepsis hay una respuesta multifacética del huésped a un patógeno infeccioso que puede amplificarse significativamente por factores endógenos y se define por una respuesta del huésped desregulada y no homeostática a la infección con una letalidad potencial que supera considerablemente a la infección directa. En las primeras fases, a menudo se observa un exceso de mediadores proinflamatorios, causado por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP). Los altos niveles de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias se asocian con una mayor mortalidad. El bloqueo de la sobreproducción de estas citoquinas usando anticuerpos monoclonales dirigidos a citoquinas específicas como el factor de necrosis tumoral-α (anti-TNF-α) no ha demostrado beneficios en la mortalidad en ensayos más grandes.

   Por lo tanto, se ha examinado previamente un enfoque para disminuir la sobreproducción de citoquinas mediante el uso de purificación de sangre extracorpórea. Los ensayos iniciales con polimixina B mostraron resultados favorables para los marcadores de tratamiento de cuidados intensivos con una reducción de la dosis de vasopresores y proporciones más altas de presión parcial de oxígeno a oxígeno inspirado. Sin embargo, un ensayo aleatorizado más grande realizado por Payenne no mostró ninguna mejora de la disfunción orgánica o reducción de la mortalidad mediante el uso de hemoperfusión de polimicina B.

   Un ensayo reciente sobre el efecto del dispositivo de adsorción CytoSorb que utiliza los niveles de interleucina-6 (IL-6) como marcador de eficacia tampoco encontró un efecto de mortalidad, mejora de la disfunción orgánica o, de hecho, una reducción de los niveles circulantes de IL-6. Sin embargo, en este ensayo, los niveles de citoquinas iniciales solo aumentaron moderadamente para comenzar, lo que sugiere el uso de un dispositivo dentro de una población de pacientes subóptima.

   Dado que no existen más terapias específicas aprobadas para tratar la sepsis, tras la retirada del mercado de la proteína C activada recombinante (Xigris; Eli Lilly, EE. UU.) en 2011 tras los resultados del ensayo PROWESS-SHOCK y la base fisiopatológica de los mecanismos en la sepsis debido a un exceso de liberación de citoquinas son sólidos, la eliminación extracorpórea de citoquinas sigue siendo un objetivo terapéutico prometedor dada la población de pacientes correcta.

2. Pregunta principal de investigación y aspectos novedosos Dentro de los ensayos que abordan la eliminación del exceso de citoquinas, la selección de pacientes y el momento de la intervención ha sido difícil, y los resultados no han sido concluyentes. Los datos sobre la población de pacientes que podrían beneficiarse más con respecto a los aspectos de los niveles de citoquinas eliminados y la falla orgánica o la disfunción orgánica progresiva evitada son escasos o inexistentes. Incluso el ensayo aleatorio más grande hasta el momento estuvo activo durante 3 años en el reclutamiento de 100 pacientes de 580 pacientes evaluados. Este ensayo no logró mostrar un efecto positivo en el criterio principal de valoración de la eliminación de IL-6 ni en los criterios de valoración secundarios de morbilidad o mortalidad a los 30 días. Sin embargo, en este pequeño ensayo hubo una mediana muy baja del nivel de citocinas medido al inicio y en la asignación al azar que podría estar asociado con el fracaso consecutivo para detectar una reducción en las citocinas circulantes. La pregunta sigue siendo si este ensayo identificó una población de pacientes que se iba a beneficiar de dicha terapia para empezar. Los análisis post-hoc de otro ensayo, el ensayo Euphrates, mostraron que podría haber una señal positiva de mortalidad reducida en pacientes con una actividad de endotoxina que estaba en un rango medio y no en el extremo más alto del espectro.

   Por lo tanto, nuestro objetivo es realizar un ensayo observacional para examinar el efecto del tratamiento de la sepsis de acuerdo con las pautas de la campaña de sepsis sobreviviente y el uso de la eliminación extracorpórea de citoquinas para observar los niveles de citoquinas circulantes y el desarrollo de disfunción orgánica nueva o que empeora en pacientes con sepsis o shock séptico que muestran aumento de los niveles de IL-6.

3. Cartucho de hemoperfusión HA 330 y HA 380 El cartucho de resina tipo HA (Jafron Industries, China) es un dispositivo de hemoperfusión extracorpórea que utiliza resina microporosa neutra y se ha demostrado que absorbe específicamente diferentes mediadores como la bilirrubina y las citocinas.

Los cartuchos de resina HA380 HA 330 y HA 380 tienen la capacidad de absorber varios factores de tamaño mediano, incluida la mayoría de las citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 y TNF-a) y, por lo tanto, últimamente han sido utilizado en el tratamiento de pacientes con sepsis en China con varios informes de casos que demuestran resultados prometedores en el curso clínico de los pacientes tratados. Además, se agruparon datos emergentes de que este concepto terapéutico es eficaz y útil en poblaciones de pacientes adecuadamente seleccionadas.

El cartucho HA 380 es la versión actualizada con etiqueta CE del cartucho HA-330 que presenta un área de superficie más grande de perlas de resina que aumenta la capacidad general y, por lo tanto, la eficacia potencial del dispositivo.

El cartucho de hemoperfusión HA 380 funciona mediante la interacción de Van der Waals entre los grupos moleculares de la resina y las sustancias adsorbidas. A diferencia del dispositivo CytoSorb, estos se incorporan a la molécula de resina por un efecto de tamiz molecular de la estructura de red 3D y la hidrofobicidad lipofílica del grupo molecular. Por lo tanto, se espera que el efecto de transferencia en la eliminación de citoquinas sea mayor y más sostenido, ya que las citoquinas previamente adsorbidas no se liberarán nuevamente por el flujo sanguíneo continuo o el movimiento del dispositivo. El rango de adsorción se muestra en la figura 1. El dispositivo descrito tiene una marca CE y está aprobado para el tratamiento en una variedad de situaciones clínicas que incluyen, entre otras, el uso intraoperatorio en cirugía cardíaca, intoxicación, insuficiencia hepática y sepsis. En comparación con otros dispositivos disponibles que podrían usarse en las mismas configuraciones, este cartucho ofrece características de flujo superiores, menos resistencia al flujo y una mayor capacidad de eliminación de citoquinas. Sin embargo, el efecto de combinar un curso de tratamiento estándar para la sepsis de acuerdo con las pautas de la Campaña para sobrevivir a la sepsis con la eliminación extracorpórea de citocinas no se ha examinado bien en general.

En el centro de investigación, los investigadores han llevado a cabo un ensayo observacional piloto retrospectivo de 15 pacientes en los que se utilizó el dispositivo HA 380 330 como terapia de rescate en la terapia de 15 pacientes con shock séptico y fallo multiorgánico refractario al tratamiento convencional. . En este ensayo de pacientes extremadamente enfermos, los investigadores encontraron una diferencia significativa entre los sobrevivientes del hospital y los no sobrevivientes en los niveles circulantes de IL-6, IL-10 y TNF-alfa después de 8 horas de tratamiento con el cartucho HLA 3380. Sin embargo, la variación general de los niveles de citoquinas al inicio y la variación de los cambios desde el inicio durante la terapia fueron bastante grandes. El tamaño de la muestra era demasiado pequeño para inferir alguna causalidad o realizar un análisis multivariante.