CAR-T細胞、B細胞急性リンパ芽球性白血病（TriCAR） (TRICAR-ALL)
急性 B 系統白血病 (TriCAR) における CD19、CD20、および CD22 を標的とする 3 つのキメラ抗原受容体を共発現する 3 価の自己 T リンパ球
これは、急性リンパ芽球性白血病 (ALL) と呼ばれるタイプの血液がんが再発したか、治療後に消えなかった患者に対する遺伝子導入研究です。
体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 がんと闘うための完璧な方法は一つではないようです。 この調査研究は、がんと闘う 2 つの異なる方法、すなわち抗体と T 細胞を組み合わせたものです。 抗体は、感染症や癌から体を守るタンパク質の一種です。 Tリンパ球とも呼ばれるT細胞は、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞など、他の細胞を殺すことができる特別な感染と闘う血液細胞です. がん患者の治療には、抗体と T 細胞の両方が使用されてきました。 それらは有望性を示していますが、ほとんどの患者を治すほど強力ではありません. たとえば、T リンパ球はがん細胞を殺すことができますが、通常、すべてのがん細胞を殺すには十分ではありません。 一部の研究者は、人の血液から T 細胞を採取し、実験室でさらに増殖させてから、その人に戻しました。
この研究で使用される抗体は、CD19、CD20、および CD22 をターゲットとしています。 この抗体は、CD19、CD20、および/またはCD22と呼ばれるこれらの細胞の外側にある物質のために、すべての細胞にくっつきます。 この研究では、CD19、CD20、および CD22 に対する抗体が変更され、血中に浮遊するのではなく、T 細胞に結合するようになりました。 T 細胞に結合した抗体が含まれている場合、それらはキメラ抗原受容体 T 細胞または CAR-T 細胞と呼ばれます。
実験室では、T 細胞を刺激するタンパク質を追加すると、T 細胞がよりよく機能することもわかりました。 そのようなタンパク質の 1 つが 4-1BB と呼ばれます。 4-1BB分子を追加すると、細胞の成長が改善され、体内での持続時間が長くなり、白血病細胞を殺す可能性が高くなります. この研究では、4-1BB が付加された CD19/CD20/CD22 キメラ受容体を患者の T 細胞に結合させます。 次に、細胞がどれくらい持続するかをテストします。
「TriCAR」T 細胞と呼ばれるこれらの T 細胞は、食品医薬品局 (FDA) によって承認されていない治験薬です。
調査の概要
詳細な説明
TriCAR T細胞は、患者の血液を成長因子で刺激してT細胞を成長させることによって実験室で作られました。 CD19/CD20/CD22 抗体と 4-1BB を T 細胞の表面に付着させるために、抗体遺伝子を T 細胞に挿入しました。 これは、この研究のために作成されたレトロウイルスと呼ばれるウイルスを使用して行われ、抗体遺伝子を T 細胞に運びます。
登録された患者には、TriCAR T細胞の用量が割り当てられます。 TriCAR T 細胞を受ける前に、患者は 2 つの化学療法薬、シクロホスファミド (2 日間) とフルダラビン (4 日間) を受け取ります。
TriCAR T細胞の注射は、割り当てられた用量でIVを介して静脈に投与されます。 注射には1分から20分かかります。 TriCAR T 細胞の注入を受ける前に、患者は Benadryl と Tylenol で前投薬される場合があります。 患者は注射後最大 3 時間監視され、少なくとも 4 週間は局所にとどまる必要があります。
4週間の評価期間の後、患者が完全に反応した場合、骨髄移植に進むことができ、研究の治療部分から除外されます。
治療の前に、患者は一連の検査を受けます：
- 身体検査と病歴
- 血球、腎臓、肝機能を測定する血液検査
- 妊娠可能な女性患者の妊娠検査
- 骨髄検査による白血病腫瘍細胞の測定
- 心エコー図
- 必要に応じて、PET スキャン、CT スキャン、MRI などの画像を取得します。
治療中および治療後に、患者は次の標準的な医療検査を受けます。
- 病歴および身体検査：Ｔ細胞の注入前（０日目前、０日目）およびＴ細胞の注入後１、４、７、１０、１４、２８および６３日目。 続いて、T 細胞の注入後 3、6、および 12 か月後に病歴を記録し、その後は毎年、合計 15 年間記録します。
- 血球、腎臓、肝機能を測定する血液検査（4、7、10、14、28、63日目、その後3、6、12ヶ月目、その後15年目まで毎年）
- 注入後 3 ～ 6 週間、場合によっては注入後 9 ～ 12 週間の骨髄検査による白血病腫瘍細胞の測定、その後は標準治療に従って。
- 必要に応じて、注入後 4 ～ 6 週間で PET スキャン、CT スキャン、または MRI などの画像を取得します。
採血:
血液は、化学療法薬の前、T 細胞注入の 2～4 時間後、注入後 7 日目、10 日目、14 日目、28 日目、63 日目頃、3 か月、6 か月、9 か月で採取されます。 1 年、6 か月ごとに 4 年間、その後は毎年、合計 15 年間。
TriCAR-T細胞の追加投与（再治療）：適格であれば、最大3回のTriCAR-T細胞の追加注入を行うことができます。
あなたが死亡した場合、この実験的治療があなたのがんに及ぼす影響についてさらに知るために、剖検を行う許可をあなたの近親者に求めます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Bahey Salem, MD
- 電話番号：(832)-824-1803
- メール：Bahey.Salem@bcm.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Nabil Ahmed, MD
- 電話番号：(832)-824-4611
- メール：nahmed@bcm.edu
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- Texas Children's Hospital
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コンタクト：
- Bahey Salem, MD
- 電話番号：(832)-824-1803
- メール：Bahey.Salem@bcm.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
調達のための包含基準:
- CD19、CD20および/またはCD22の発現を伴う難治性または再発性B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）の診断
- -TriCAR-ALL T細胞注入時の推定年齢が12か月以上21歳以下
- 8週間以上の平均余命
- 体重10kg以上
- 18歳以上の被験者は、適用される規制および地域の制度要件に従ってインフォームドコンセントを提供できる必要があります。 18 歳未満の被験者については、法定後見人の同意を得る必要があります。 同意は、適用される規制および地域の機関の要件に従って、小児科の被験者から取得されます。 同意できない認知障害のある成人およびダウン症の成人も、適用される規制および地域の制度要件に従って同意/同意を得て、このプロトコルの対象となります。
被験者が、CAR-T細胞の製造に許容され、利用可能な以前に入手したアフェレーシス/瀉血製品を持っていない限り、被験者はすべての抗がん剤を中止しなければならず、治験責任医師の意見では、 :
- 化学療法および生物学的薬剤: 以下に具体的に記載されていないすべての化学療法および生物学的療法は、採取の 7 日以上前に中止する必要があります。メンテナンス中に再発した対象のサブセット);どちらも、研究前または登録時の任意の時点で投与できます
- ステロイドの使用：すべての全身性コルチコステロイド療法（12mg/m2/日以下のヒドロコルチゾンまたは同等の生理学的補充投与を除く）は、収集の7日以上前に中止する必要があります
- チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の使用: すべての TKI は、採取の 3 日以上前に中止する必要があります
- ヒドロキシ尿素：収集の 1 日以上前に中止する必要があります
- -以前のCAR-T細胞療法：収集前の最新のCAR-T細胞注入から少なくとも30日である必要があります
- 白血病に対する免疫療法: 採取前の半減期の 3 倍以内 (または 4 週間以内) のいずれか短い方で抗体がないこと。 これには、抗胸腺細胞グロブリン (ATG) 製剤が含まれます。
- 抗 T 細胞抗体、アレムツズマブ: 採取の 8 週間以上前に中止する必要があります
- -絶対リンパ球数（ALC）が100細胞/μL以上
- -研究に登録されている場合、最大15年間の長期追跡調査に参加する意思のある被験者
T細胞療法の選択基準
- 年齢 12 か月以上 22 歳以下
- 体重が10.0kg以上
- 6週間以上の平均余命
以下のいずれかを伴う同種HCTの既往歴がないB-ALL：
- 髄外疾患を伴うまたは伴わない2回目以降の骨髄再発
- 再導入終了時の最初の骨髄再発 形態学および/またはフローサイトメトリーによる髄外疾患の有無にかかわらず、0.01％以上の芽球を有する骨髄
- -原発性難治性疾患は、2つ以上の別々の導入レジメンの後に、形態学および/または最小残存（MRD）検査により、骨髄に5％以上の芽球を有することによって定義されます
- -被験者は同種HCTの適応症を持っていますが、不適格と見なされます（同種HCTの前にMRDが持続している被験者を含む）
- CAR-T細胞またはブリナツモマブを含むCD19標的免疫療法の注入後のCD19(+)またはCD19(-)の再発または難治性のALL（CD19-B-ALLにはCD20またはCD22の発現が必要）。
または同種HCT後にB-ALLが再発し、0.01%以上の骨髄疾患があると定義された
- フローサイトメトリーによる CD19、CD20、または CD22 CAR の発現が 15% 以上の利用可能な形質導入 T 細胞。
禁止されている薬:
- -4週間以上の頭蓋放射線療法（TBIを含む）
- -2日以上の細胞毒性化学療法
- -7日以上のチロシンキナーゼ阻害剤
- -総ビリルビン：年齢の正常上限（ULN）の3倍以下、または抱合型ビリルビンが2mg / dl以下、ただし総ビリルビンレベルが最大5.3 mg / dLになるギルバート症候群の被験者を除く許容できる
- ALTが正常上限の5倍以下
- -年齢/性別に基づく最大値以下の血清クレアチニンとして定義される適切な腎機能（下の表に従って）またはクレアチニンクリアランスまたはGFR（Cockcroft Gaultor Schwartzによって測定または推定される）50 mL / min /以上1.73㎡
- 室内空気で90%以上のパルスオキシメトリー
- 心エコー図で確認された 28% 以上の左心室駆出率 (LVFS) または心エコー図で確認された 45% 以上の左心室駆出率 (LVEF) (MUGA または MRI 心臓が心エコー図に取って代わる場合があります)。
- -ランスキースコアが50％以上（1歳以上16歳未満）またはカルノフスキースコアが50％以上（16歳以上）
- -ドナーリンパ球注入（DLI）は、CAR-T細胞注入の6週間以上前に完了しました
- -出産/父親になる可能性のある被験者は、最初のT細胞注入時から最後のT細胞注入後12か月まで、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります
- 18歳以上の被験者は、適用される規制および地域の機関の要件に従って、インフォームドコンセントを提供できる必要があります。 18 歳未満の被験者については、法定後見人の同意を得る必要があります。 同意は、適用される規制および地域の機関の要件に従って、小児科の被験者から取得されます。 同意できない認知障害のある成人およびダウン症の成人も、適用される規制および地域の制度要件に従って同意/同意を得て、このプロトコルの対象となります。
調達の除外基準:
- 研究中の疾患以外の活動性悪性腫瘍
- -CNS 3の白血病への関与は、研究者の意見では、（CNS 2または1まで）登録とCAR-T細胞注入の間の間隔中に制御できません
- -同種造血細胞移植（allo-HCT）の病歴がある場合：アクティブなGVHD、または登録前4週間以内にGVHDの治療または予防のための免疫抑制療法を受けている
次のように定義される活動性の重度の感染症の存在：
- 採取から48時間以内の血液培養陽性、または
- 38.2°以上の発熱 C、および採取から48時間以内の感染の臨床的徴候（発熱が白血病に起因する場合を除く）
- -HIV、B型肝炎、C型肝炎またはHTLVによる感染を含む活動的なウイルス感染
- 原発性免疫不全症候群
- 妊娠中または授乳中
- -治験責任医師の意見では、被験者がこのプロトコルの下で治療を受けることを禁止する状態の存在
- -症候性CNS病理の病歴または医学的介入を必要とする進行中の症候性CNS病理の病歴、麻痺、失語症、脳血管虚血/出血、重度の脳損傷、認知症、小脳疾患、器質的脳症候群、精神病、調整または運動障害（非熱性発作のある被験者） -抗てんかん薬で制御され、3か月以内に発作活動がない障害が適格です）
T細胞療法の除外基準
- 妊娠中または授乳中
- -PIまたは被指名人の意見では、患者がプロトコルベースの治療を受けるのを妨げるような状態の存在。
- CNS-3または症候性CNS 2として定義される、ALLによる活動性CNS関与（CNS状態の定義については付録IIIを参照）。 注：無症候性CNS2または効果的に治療されたCNS疾患の病歴のある患者が対象となります。 神経学的な悪化が著しい患者は、代替療法によって神経学的安定が得られるまで、T 細胞注入の対象にはなりません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：自家 TRICAR-ALL T 細胞とリンパ除去化学療法
3 つの線量レベルが評価されます。
TRICAR-ALL T 細胞は、シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ除去化学療法後に投与されます。
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毒性のために脱エスカレート（用量レベル-1）を用量する機会とともに、3つの用量レベルが評価されます。 DL-1：3x10^6セル/m2 DL1：1×10^7セル/m2 DL2：3×10^7セル/m2 DL3：1×10^8セル/m2 フルダラビン30 mg/m2 IVで構成されるリンパ節化化学療法1日1回x 4用量。シクロホスファミド500mg/m2 IV 1日1回x 2用量（フルダラビンの最初の用量から始まる）は、CAR-T細胞の注入の48時間以上前に完了する必要があります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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CTCAE v5.0による用量制限毒性（DLT）率
時間枠：Tricar-All T細胞注入から28日以内。
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すべての患者の毒性は、NCI共通毒性基準スケール、バージョン5.0（https://ctep.cancer.gov）を使用して評価されます。
ASTCTコンセンサスガイドライン（Lee et al、BBMT 2019）に基づいて評価されるCRSおよび神経毒性を除いて。
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Tricar-All T細胞注入から28日以内。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Bahey Salem, MD、Baylor College of Medicine
- 主任研究者：Meenakshi Hegde, MD、Baylor College of Medicine
- 主任研究者：Nabil Ahmed, MD、Baylor College of Medicine
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H-49235 TRICAR-ALL
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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