CAR-T buňka, B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (TriCAR) (TRICAR-ALL)

Kritéria zahrnutí pro pořízení:

1. Diagnostika refrakterní nebo rekurentní akutní lymfoblastické leukémie B buněk (B-ALL) s expresí CD19, CD20 a/nebo CD22
2. Předpokládaný věk ≥ 12 měsíců a ≤ 21 let v době infuze T buněk TriCAR-ALL
3. Očekávaná délka života větší nebo rovna 8 týdnům
4. Hmotnost větší nebo rovna 10 kg
5. Subjekty starší nebo rovné 18 letům musí mít schopnost dát informovaný souhlas v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky. Pro osoby mladší 18 let je nutné získat souhlas zákonného zástupce. Souhlas bude získán od pediatrických subjektů a v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky. Dospělí s kognitivní poruchou, kteří nejsou schopni souhlasit, a pacienti s Downovým syndromem jsou také způsobilí pro tento protokol se souhlasem/souhlasem v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky.

6. Pokud subjekt nemá dříve získaný produkt aferézy/flebotomie, který je přijatelný a dostupný pro výrobu CAR-T buněk, musí subjekt vysadit všechna protirakovinná činidla a podle názoru výzkumníka se zotavil z významných akutních toxických účinků :

   1. Chemoterapie a biologická léčiva: Veškerá chemoterapie a biologická léčba, která není konkrétně uvedena níže, musí být přerušena nejméně 7 dnů před odběrem, s výjimkou intratekální chemoterapie a udržovací chemoterapie, ale nejméně 72 hodin před odběrem (např. podskupina subjektů, u kterých došlo během udržovací léčby k relapsu); oba mohou být podávány v kterémkoli bodě před studií nebo při zápisu
   2. Užívání steroidů: Veškerá systémová léčba kortikosteroidy (pokud není fyziologická substituční dávka nižší nebo rovna 12 mg/m2/den hydrokortizonu nebo ekvivalentu) musí být ukončena alespoň 7 dní před odběrem
   3. Použití inhibitoru tyrosinkinázy (TKI): Všechny TKI musí být vysazeny alespoň 3 dny před odběrem
   4. Hydroxymočovina: musí být vysazena nejméně 1 den před odběrem
   5. Předchozí terapie CAR-T buňkami: musí být alespoň 30 dní od poslední infuze CAR-T buněk před odběrem
   6. Imunoterapie zaměřená na leukémii: Žádné protilátky během tří (3) poločasů před odběrem (nebo do 4 týdnů), podle toho, co je kratší. To zahrnuje formulace antithymocytového globulinu (ATG).
   7. Protilátky proti T-buňkám, alemtuzumab: musí být vysazena nejméně 8 týdnů před odběrem
7. Absolutní počet lymfocytů (ALC) větší nebo roven 100 buňkám/μl
8. Subjekt ochotný účastnit se dlouhodobého sledování po dobu až 15 let, pokud je zařazen do studie

Kritéria pro zařazení do terapie T-buněk

1. Věk ≥ 12 měsíců a ≤ 22 let
2. Hmotnost větší nebo rovna 10,0 kg
3. Očekávaná délka života větší nebo rovna 6 týdnům

4. B-ALL bez předchozí anamnézy allo-HCT s jedním z následujících:

   1. Druhý nebo následující relaps dřeně s extramedulárním onemocněním nebo bez něj
   2. První recidiva kostní dřeně na konci reindukce s kostní dření mající více než 0,01 % blastů nebo rovných 0,01 % podle morfologie a/nebo průtokové cytometrie s extramedulárním onemocněním nebo bez něj
   3. Primární refrakterní onemocnění definované tím, že má více než 5 % blastů ve dřeni podle morfologie a/nebo minimálního reziduálního (MRD) testování po 2 nebo více samostatných indukčních režimech
   4. Subjekt má indikaci pro allo-HCT, ale je považován za nezpůsobilého (včetně subjektů, které mají přetrvávající MRD před allo-HCT)
   5. CD19(+) nebo CD19(-) relaps nebo refrakterní ALL po infuzi imunoterapie cílené na CD19 včetně CAR-T buněk nebo blinatumomabu (pro CD19- B-ALL je vyžadována exprese CD20 nebo CD22).

   Nebo B-ALL recidivující po allo-HCT definované jako onemocnění dřeně vyšší nebo rovné 0,01 %

5. Dostupné transdukované T-buňky s vyšší nebo rovnou 15% expresí CD19, CD20 nebo CD22 CAR průtokovou cytometrií.

6. Zakázané léky:

   1. Kraniální radiační terapie (včetně TBI) delší nebo rovna 4 týdnům
   2. Cytotoxická chemoterapie delší nebo rovna 2 dnům
   3. Inhibitory tyrosinkinázy větší nebo rovné 7 dnům
7. Celkový bilirubin: menší nebo roven 3násobku horní hranice normálu (ULN) pro věk NEBO konjugovaný bilirubin menší nebo roven 2 mg/dl, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kde bude celková hladina bilirubinu až 5,3 mg/dl přijatelný
8. ALT menší nebo rovno 5násobku horní hranice normálu
9. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin, který je nižší nebo roven maximu na základě věku/pohlaví (jak je uvedeno v tabulce níže) nebo clearance kreatininu nebo GFR (jak změřeno nebo odhadnuto Cockcroftem Gaultorem Schwartzem) vyšší nebo rovné 50 ml/min/ 1,73 m2
10. Pulzní oxymetrie větší nebo rovna 90 % na vzduchu v místnosti
11. Frakční zkrácení levé komory (LVFS) větší nebo rovné 28 % potvrzené echokardiogramem nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) větší nebo rovné 45 % potvrzené echokardiogramem (MUGA nebo MRI srdce může nahradit echokardiogram).
12. Lanskyho skóre větší nebo rovné 50 % (věk větší nebo roven 1 a < 16 let) nebo Karnofského skóre větší nebo rovné 50 % (věk větší nebo roven 16 let)
13. Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) dokončeny > 6 týdnů před infuzí CAR-T buněk
14. Subjekty ve fertilním věku/potenciálním otci musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od okamžiku počáteční infuze T buněk do 12 měsíců po poslední infuzi T buněk
15. Subjekty starší 18 let musí mít schopnost dát informovaný souhlas v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky. Pro osoby mladší 18 let je nutné získat souhlas zákonného zástupce. Souhlas bude získán od pediatrických subjektů a v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky. Dospělí s kognitivní poruchou, kteří nejsou schopni dát souhlas, a osoby s Downovým syndromem jsou také způsobilé pro tento protokol se souhlasem/souhlasem v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky.

Kritéria vyloučení pro pořízení:

1. Aktivní malignita jiná než studované onemocnění
2. Postižení CNS 3 s leukémií, kterou podle názoru zkoušejícího nelze kontrolovat (na CNS 2 nebo 1) během intervalu mezi zařazením do studie a infuzí buněk CAR-T
3. Pokud máte v anamnéze alogenní transplantaci krvetvorných buněk (allo-HCT): aktivní GVHD nebo imunosupresivní léčba k léčbě nebo prevenci GVHD během 4 týdnů před zařazením

4. Přítomnost aktivní závažné infekce, definované jako:

   1. pozitivní hemokultura do 48 hodin od odběru, NEBO
   2. horečka nad 38,2° C a klinické příznaky infekce do 48 hodin od odběru (pokud horečka není připisována leukémii)
   3. aktivní virové infekce včetně infekce HIV, hepatitidy B, hepatitidy C nebo HTLV
5. Syndrom primární imunodeficience
6. Těhotné nebo kojící
7. Přítomnost jakéhokoli stavu, který by podle názoru zkoušejícího bránil subjektu podstoupit léčbu podle tohoto protokolu
8. Anamnéza symptomatické patologie CNS nebo probíhající symptomatická patologie CNS vyžadující lékařskou intervenci, včetně parézy, afázie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, těžkého poranění mozku, demence, cerebelárního onemocnění, organického mozkového syndromu, psychózy, poruchy koordinace nebo hybnosti (jedinci s nefebrilními záchvaty jsou způsobilé poruchy kontrolované antiepileptiky a bez záchvatové aktivity do 3 měsíců)

Kritéria vyloučení pro terapii T-buněk

1. Těhotné nebo kojící
2. Přítomnost jakéhokoli stavu, který by podle názoru PI nebo pověřené osoby bránil pacientovi podstoupit terapii založenou na protokolu.
3. Aktivní postižení CNS ALL, definované jako CNS-3 nebo symptomatické CNS 2 (definice stavu CNS viz příloha III). Poznámka: Vhodné budou asymptomatické CNS2 nebo pacienti s anamnézou onemocnění CNS, která byla účinně léčena. Pacienti, kteří mají významné neurologické zhoršení, nebudou způsobilí pro infuzi T buněk, dokud alternativní terapie nepovedou k neurologické stabilizaci.