Cellule CAR-T, leucemia linfoblastica acuta a cellule B (TriCAR) (TRICAR-ALL)

Criteri di inclusione per gli appalti:

1. Diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria o ricorrente (B-ALL) con espressione di CD19, CD20 e/o CD22
2. Età prevista ≥ 12 mesi e ≤ 21 anni al momento dell'infusione di cellule T TriCAR-ALL
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 8 settimane
4. Peso maggiore o uguale a 10 kg
5. I soggetti di età superiore o uguale a 18 anni devono avere la capacità di fornire il consenso informato in base ai requisiti normativi e istituzionali locali applicabili. Per i soggetti < 18 anni di età è necessario ottenere il consenso del tutore legale. Il consenso sarà ottenuto da soggetti pediatrici e secondo i requisiti normativi e istituzionali applicabili. Anche gli adulti con compromissione cognitiva che non sono in grado di dare il consenso e quelli con sindrome di Down sono idonei per questo protocollo con consenso/assenso secondo i requisiti normativi e istituzionali applicabili.

6. A meno che un soggetto non disponga di un prodotto di aferesi/flebotomia precedentemente ottenuto che sia accettabile e disponibile per la produzione di cellule CAR-T, il soggetto deve interrompere tutti gli agenti antitumorali e, secondo l'opinione dello sperimentatore, essersi ripreso da significativi effetti tossici acuti di :

   1. Chemioterapia e agenti biologici: tutte le terapie chemioterapiche e biologiche non specificatamente menzionate di seguito devono essere interrotte almeno 7 giorni prima del prelievo, ad eccezione della chemioterapia intratecale e della chemioterapia di mantenimento, ma almeno 72 ore prima del prelievo (per il sottoinsieme dei soggetti che ricadono durante il mantenimento); entrambi possono essere somministrati in qualsiasi momento prima dello studio o al momento dell'iscrizione
   2. Uso di steroidi: tutta la terapia con corticosteroidi sistemici (a meno che la dose sostitutiva fisiologica sia inferiore o uguale a 12 mg/m2/die di idrocortisone o equivalente) deve essere interrotta più o meno di 7 giorni prima della raccolta
   3. Uso dell'inibitore della tirosina chinasi (TKI): tutti i TKI devono essere interrotti più o meno di 3 giorni prima della raccolta
   4. Idrossiurea: deve essere interrotto maggiore o uguale a 1 giorno prima della raccolta
   5. Precedente terapia con cellule CAR-T: devono essere trascorsi almeno 30 giorni dall'ultima infusione di cellule CAR-T prima della raccolta
   6. Immunoterapia diretta contro la leucemia: assenza di anticorpi entro tre (3) emivite prima della raccolta (o entro 4 settimane), a seconda di quale sia la più breve. Ciò include le formulazioni di globulina antitimocitica (ATG).
   7. Anticorpi anti-cellule T, Alemtuzumab: deve essere interrotto più o meno di 8 settimane prima della raccolta
7. Conta linfocitaria assoluta (ALC) maggiore o uguale a 100 cellule/μL
8. Soggetto disposto a partecipare a un follow-up a lungo termine fino a 15 anni se arruolato nello studio

Criteri di inclusione per la terapia con cellule T

1. Età ≥ 12 mesi e ≤ 22 anni
2. Peso maggiore o uguale a 10,0 Kg
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 6 settimane

4. B-ALL senza precedenti di allo-HCT con uno dei seguenti:

   1. Seconda o successiva recidiva midollare con o senza malattia extramidollare
   2. Prima recidiva midollare alla fine della reinduzione con midollo che presenta una percentuale di blasti maggiore o uguale allo 0,01% per morfologia e/o citometria a flusso con o senza malattia extramidollare
   3. Malattia primaria refrattaria definita dalla presenza di un numero di blasti nel midollo maggiore o uguale al 5% in base alla morfologia e/o al test del residuo minimo (MRD) dopo 2 o più regimi di induzione separati
   4. Il soggetto ha un'indicazione per allo-HCT ma ritenuto non idoneo (compresi i soggetti che hanno MRD persistente prima di allo-HCT)
   5. CD19(+) o CD19(-) recidivante o LLA refrattaria dopo l'infusione di immunoterapia mirata al CD19 comprese le cellule CAR-T o blinatumomab (l'espressione di CD20 o CD22 è richiesta per CD19-B-ALL).

   O B-ALL ricorrente dopo allo-HCT definito come avente una malattia del midollo maggiore o uguale allo 0,01%.

5. Cellule T trasdotte disponibili con espressione maggiore o uguale al 15% di CD19, CD20 o CD22 CAR mediante citometria a flusso.

6. Farmaci vietati:

   1. Radioterapia cranica (comprensiva di trauma cranico) maggiore o uguale a 4 settimane
   2. Chemioterapia citotossica maggiore o uguale a 2 giorni
   3. Inibitori della tirosina chinasi maggiore o uguale a 7 giorni
7. Bilirubina totale: minore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) per età OPPURE bilirubina coniugata minore o uguale a 2 mg/dl, eccetto nei soggetti con sindrome di Gilbert dove sarà un livello di bilirubina totale fino a 5,3 mg/dl accettabile
8. ALT inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore della norma
9. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica inferiore o uguale al valore massimo in base all'età/sesso (come da tabella sottostante) o clearance della creatinina o GFR (misurata o stimata da Cockcroft Gaultor Schwartz) maggiore o uguale a 50 mL/min/ 1,73 m2
10. Pulsossimetria superiore o uguale al 90% in aria ambiente
11. Accorciamento frazionale del ventricolo sinistro (LVFS) maggiore o uguale al 28% confermato dall'ecocardiogramma o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al 45% confermata dall'ecocardiogramma (MUGA o MRI del cuore possono sostituire l'ecocardiogramma).
12. Punteggio Lansky maggiore o uguale al 50% (età maggiore o uguale a 1 e <16 anni) o punteggio Karnofsky maggiore o uguale al 50% (età maggiore o uguale a 16 anni)
13. Infusioni di linfociti del donatore (DLI) completate > 6 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T
14. I soggetti in età fertile/paterna devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento dell'infusione iniziale di cellule T fino a 12 mesi dopo l'ultima infusione di cellule T
15. I soggetti > 18 anni di età devono avere la capacità di fornire il consenso informato secondo i requisiti normativi e istituzionali locali applicabili. Per i soggetti < 18 anni di età è necessario ottenere il consenso del tutore legale. Il consenso sarà ottenuto da soggetti pediatrici e secondo i requisiti normativi e istituzionali applicabili. Anche gli adulti con compromissione cognitiva che non sono in grado di dare il consenso e quelli con sindrome di Down sono idonei per questo protocollo con consenso/assenso secondo i requisiti normativi e istituzionali locali applicabili.

Criteri di esclusione per gli appalti:

1. Malignità attiva diversa dalla malattia in studio
2. Coinvolgimento del SNC 3 con leucemia che, a parere dello sperimentatore, non può essere controllato (al CNS 2 o 1) durante l'intervallo tra l'arruolamento e l'infusione di cellule CAR-T
3. Se storia di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (allo-HCT): GVHD attiva o terapia immunosoppressiva per il trattamento o la prevenzione della GVHD entro 4 settimane prima dell'arruolamento

4. Presenza di infezione grave attiva, definita come:

   1. emocoltura positiva entro 48 ore dal prelievo, OPPURE
   2. febbre superiore a 38,2° C, E segni clinici di infezione entro 48 ore dal prelievo (a meno che la febbre non sia attribuita alla leucemia)
   3. infezioni virali attive inclusa l'infezione da HIV, epatite B, epatite C o HTLV
5. Sindrome da immunodeficienza primaria
6. Incinta o allattamento
7. Presenza di qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, vieterebbe al soggetto di sottoporsi al trattamento ai sensi del presente protocollo
8. Anamnesi di patologia sintomatica del SNC o patologia sintomatica in corso del SNC che richieda intervento medico, tra cui paresi, afasia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, grave lesione cerebrale, demenza, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi, disturbi della coordinazione o del movimento (soggetti con convulsioni non febbrili disturbo controllato con farmaci antiepilettici e senza attività convulsiva entro 3 mesi sono ammissibili)

Criteri di esclusione per la terapia con cellule T

1. Incinta o in allattamento
2. Presenza di qualsiasi condizione che, a giudizio del PI o del designato, impedirebbe al paziente di sottoporsi a terapia basata sul protocollo.
3. Coinvolgimento attivo del SNC da parte di LLA, definito come CNS-3 o CNS sintomatico 2 (fare riferimento all'appendice III per le definizioni dello stato del SNC). Nota: saranno ammissibili i pazienti asintomatici del CNS2 o con anamnesi di malattia del SNC che è stata trattata in modo efficace. I pazienti che hanno un significativo deterioramento neurologico non saranno idonei per l'infusione di cellule T fino a quando le terapie alternative non porteranno alla stabilizzazione neurologica.