Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

CAR-T-клеточный, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (TriCAR) (TRICAR-ALL)

31 января 2024 г. обновлено: Bahey Salem MD, Baylor College of Medicine

Трехвалентные аутологичные Т-лимфоциты, коэкспрессирующие три химерных антигенных рецептора, нацеленных на CD19, CD20 и CD22, при остром лейкозе B-линии (TriCAR)

Это исследование переноса генов для пациентов с типом рака крови, называемым острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), который вернулся или не исчез после лечения.

Организм по-разному борется с инфекциями и болезнями. Ни один из способов не кажется идеальным для борьбы с раком. Это исследование сочетает в себе два разных способа борьбы с раком: антитела и Т-клетки. Антитела — это типы белков, которые защищают организм от инфекционных заболеваний и, возможно, рака. Т-клетки, также называемые Т-лимфоцитами, представляют собой особые клетки крови, борющиеся с инфекциями, которые могут убивать другие клетки, в том числе клетки, зараженные вирусами, и опухолевые клетки. И антитела, и Т-клетки использовались для лечения пациентов с раком. Они были многообещающими, но оказались недостаточно сильными, чтобы вылечить большинство пациентов. Например, Т-лимфоциты могут убивать раковые клетки, но обычно их недостаточно, чтобы убить все раковые клетки. Некоторые исследователи взяли Т-клетки из крови человека, вырастили их в лаборатории, а затем вернули человеку.

Антитело, используемое в этом исследовании, нацелено на CD19, CD20 и CD22. Это антитело прилипает ко ВСЕМ клеткам из-за вещества снаружи этих клеток, которое называется CD19, CD20 и/или CD22. Для этого исследования антитела к CD19, CD20 и CD22 были изменены таким образом, что вместо того, чтобы свободно плавать в крови, они теперь присоединены к Т-клеткам. Когда Т-клетки содержат присоединенное к ним антитело, их называют Т-клетками с химерными антигенными рецепторами или CAR-Т-клетками.

В лаборатории мы также обнаружили, что Т-клетки работают лучше, если мы также добавляем белки, которые их стимулируют. Один из таких белков называется 4-1BB. Добавление молекулы 4-1BB заставляет клетки лучше расти и дольше оставаться в организме, что дает им больше шансов убить клетки лейкемии. В этом исследовании мы собираемся присоединить химерный рецептор CD19/CD20/CD22, содержащий 4-1BB, добавленный к Т-клеткам пациента. Затем мы проверим, как долго прослужат клетки.

Эти Т-клетки, называемые Т-клетками «TriCAR», являются экспериментальными продуктами, не одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Т-клетки TriCAR были созданы в лаборатории путем стимуляции крови пациента факторами роста, чтобы стимулировать рост Т-клеток. Чтобы заставить антитело CD19/CD20/CD22 и 4-1BB прикрепиться к поверхности Т-клетки, мы вставили ген антитела в Т-клетку. Это делается с помощью вируса, называемого ретровирусом, который был создан для этого исследования и будет переносить ген антитела в Т-клетку.

Зарегистрированным пациентам будет назначена доза Т-клеток TriCAR. До получения Т-клеток TriCAR пациенты будут получать два химиотерапевтических препарата: циклофосфамид (в течение 2 дней) и флударабин (в течение 4 дней).

Инъекцию Т-клеток TriCAR вводят в вену через капельницу в назначенной дозе. Инъекция займет от 1 до 20 минут. Перед инфузией Т-клеток TriCAR пациенты могут быть предварительно пролечены Бенадрилом и Тайленолом. Пациенты будут находиться под наблюдением в течение 3 часов после инъекции и должны оставаться на месте в течение как минимум 4 недель.

Если после 4-недельного периода оценки у пациента наблюдается полный ответ, он может перейти к трансплантации костного мозга и будет исключен из лечебной части исследования.

Перед лечением пациенты проходят ряд анализов:

  • Физический осмотр и история
  • Анализы крови для измерения клеток крови, функции почек и печени
  • Тест на беременность для женщин детородного возраста
  • Измерения ваших опухолевых клеток лейкемии с помощью исследований костного мозга
  • эхокардиограмма
  • При необходимости будут получены изображения, такие как ПЭТ, КТ или МРТ.

Во время и после лечения пациенты будут проходить следующие стандартные медицинские тесты:

  • Анамнез и физикальное обследование: до введения Т-клеток (до дня 0, день 0) и на 1, 4, 7, 10, 14, 28 и 63 день после введения Т-клеток. Впоследствии анамнез будет собираться через 3, 6 и 12 месяцев после введения Т-клеток, а затем ежегодно в течение 15 лет.
  • Анализы крови для измерения клеток крови, функции почек и печени (в дни 4, 7, 10, 14, 28 и 63; затем в месяц 3, 6 и 12; затем ежегодно до 15 года)
  • Измерение опухолевых клеток лейкемии с помощью исследований костного мозга через 3–6 недель после инфузии, возможно, через 9–12 недель после инфузии, а затем в соответствии со стандартом лечения.
  • Визуализация, такая как ПЭТ, КТ или МРТ, будет получена, если необходимо, через 4-6 недель после инфузии.

Розыгрыши крови:

Кровь будет взята до введения химиотерапевтических препаратов, через 2-4 часа после инфузии Т-клеток, примерно на 7-й, 10-й, 14-й, 28-й и 63-й день после инфузии, через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, в 1 год, каждые 6 месяцев в течение 4 лет, затем ежегодно в течение 15 лет.

Дополнительные дозы Т-клеток TriCAR (повторное лечение): при наличии соответствующих показаний может быть проведено до трех дополнительных вливаний Т-клеток TriCAR.

В случае вашей смерти мы попросим разрешения у ваших ближайших родственников провести вскрытие, чтобы узнать больше о влиянии этого экспериментального лечения на ваш рак.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

38

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Bahey Salem, MD
  • Номер телефона: (832)-824-1803
  • Электронная почта: Bahey.Salem@bcm.edu

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Nabil Ahmed, MD
  • Номер телефона: (832)-824-4611
  • Электронная почта: nahmed@bcm.edu

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Рекрутинг
        • Texas Children's Hospital
        • Контакт:
          • Bahey Salem, MD
          • Номер телефона: 832-824-1803
          • Электронная почта: Bahey.Salem@bcm.edu

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 1 год до 22 года (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения для закупок:

  1. Диагностика рефрактерного или рецидивирующего В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ) с экспрессией CD19, CD20 и/или CD22
  2. Предполагаемый возраст ≥ 12 месяцев и ≤ 21 года на момент инфузии Т-клеток TriCAR-ALL
  3. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 8 неделям
  4. Вес больше или равен 10 кг
  5. Субъекты старше 18 лет должны иметь возможность дать информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями. Согласие законного опекуна должно быть получено для субъектов < 18 лет. Согласие будет получено от педиатрических субъектов и в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями. Взрослые с когнитивными нарушениями, которые не могут дать согласие, и лица с синдромом Дауна также имеют право на участие в этом протоколе с согласия/согласия в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями.

  6. Если у субъекта нет ранее полученного продукта афереза/флеботомии, который является приемлемым и доступным для производства CAR-T-клеток, субъект должен прекратить прием всех противораковых средств и, по мнению исследователя, вылечился от значительных острых токсических эффектов :

    1. Химиотерапия и биологические агенты: Вся химиотерапия и биологическая терапия, конкретно не упомянутые ниже, должны быть прекращены не менее чем за 7 дней до забора крови, за исключением интратекальной химиотерапии и поддерживающей химиотерапии, но не менее чем за 72 часа до сбора (для подмножество субъектов, у которых рецидив во время поддерживающей терапии); оба из которых могут быть введены в любой момент перед исследованием или при зачислении
    2. Использование стероидов: вся системная терапия кортикостероидами (за исключением физиологической заместительной дозы гидрокортизона менее или равной 12 мг/м2/день или эквивалентной) должна быть прекращена не менее чем за 7 дней до забора крови.
    3. Применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК): прием всех ИТК должен быть прекращен не позднее, чем за 3 дня до сбора.
    4. Гидроксимочевина: прием должен быть прекращен не менее чем за 1 день до забора.
    5. Предыдущая терапия CAR-T-клетками: должно пройти не менее 30 дней с момента последней инфузии CAR-T-клеток до сбора
    6. Иммунотерапия, направленная на лейкемию: отсутствие антител в течение трех (3) периодов полураспада до сбора (или в течение 4 недель), в зависимости от того, что короче. Сюда входят препараты антитимоцитарного глобулина (АТГ).
    7. Антитела против Т-клеток, алемтузумаб: необходимо прекратить не позднее, чем за 8 недель до забора крови.
  7. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) больше или равно 100 клеток/мкл
  8. Субъект готов участвовать в долгосрочном наблюдении до 15 лет, если он включен в исследование.

Критерии включения для Т-клеточной терапии

  1. Возраст ≥ 12 месяцев и ≤ 22 лет
  2. Вес больше или равен 10,0 кг
  3. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 6 неделям

  4. B-ALL без алло-HCT в анамнезе с одним из следующего:

    1. Второй или последующий рецидив костного мозга с экстрамедуллярным заболеванием или без него
    2. Первый рецидив костного мозга в конце реиндукции с костным мозгом, имеющим более или равное 0,01% бластов по морфологии и/или проточной цитометрии с экстрамедуллярным заболеванием или без него
    3. Первично-рефрактерное заболевание, определяемое наличием более или равного 5% бластов в костном мозге по данным морфологии и/или минимального остаточного (MRD) теста после 2 или более отдельных режимов индукции
    4. Субъект имеет показания для алло-HCT, но признан неприемлемым (включая субъектов, у которых была персистирующая МОБ до алло-HCT)
    5. Рецидив CD19(+) или CD19(-) или рефрактерный ОЛЛ после инфузии CD19-таргетной иммунотерапии, включая CAR-T-клетки или блинатумомаб (для CD19-B-ALL требуется экспрессия CD20 или CD22).

    Или рецидив В-ОЛЛ после алло-ТГСК, определяемый как наличие заболевания костного мозга более или равного 0,01%

  5. Доступны трансдуцированные Т-клетки с экспрессией CD19, CD20 или CD22 CAR, превышающей или равной 15%, по данным проточной цитометрии.

  6. Запрещенные лекарства:

    1. Краниальная лучевая терапия (включая ЧМТ) больше или равна 4 неделям
    2. Цитотоксическая химиотерапия больше или равна 2 дням
    3. Ингибиторы тирозинкиназы более или равные 7 дням
  7. Общий билирубин: меньше или равен 3-кратному верхнему пределу нормы (ВГН) для возраста ИЛИ конъюгированный билирубин меньше или равен 2 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина до 5,3 мг/дл будет приемлемый
  8. АЛТ меньше или равен 5-кратному верхнему пределу нормы
  9. Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке, который меньше или равен максимальному значению в зависимости от возраста/пола (согласно приведенной ниже таблице), или клиренс креатинина или СКФ (измеренный или оцененный Кокрофтом Гоултором Шварцем) больше или равный 50 мл/мин/ 1,73 м2
  10. Пульсоксиметрия больше или равна 90% на комнатном воздухе
  11. Фракционное укорочение левого желудочка (LVFS) более или равное 28%, подтвержденное эхокардиограммой, или фракция выброса левого желудочка (LVEF) более или равная 45%, подтвержденная эхокардиограммой (MUGA или МРТ сердца могут заменить эхокардиографию).
  12. Показатель Лански больше или равен 50% (возраст больше или равен 1 и < 16 лет) или показатель Карновски больше или равен 50% (возраст больше или равен 16 годам)
  13. Инфузии донорских лимфоцитов (DLI), завершенные > 6 недель до инфузии CAR-T-клеток
  14. Субъекты детородного/отцовского потенциала должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции с момента первоначальной инфузии Т-лимфоцитов и в течение 12 месяцев после последней инфузии Т-лимфоцитов.
  15. Субъекты старше 18 лет должны иметь возможность дать информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями. Согласие законного опекуна должно быть получено для субъектов < 18 лет. Согласие будет получено от педиатрических субъектов и в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями. Взрослые с когнитивными нарушениями, которые не могут дать согласие, и лица с синдромом Дауна также имеют право на участие в этом протоколе с согласия/согласия в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями.

Критерии исключения для закупок:

  1. Активное злокачественное новообразование, отличное от изучаемого заболевания
  2. Поражение ЦНС 3 с лейкемией, которую, по мнению исследователя, нельзя контролировать (до ЦНС 2 или 1) в течение интервала между включением в исследование и инфузией CAR-T-клеток
  3. Если в анамнезе аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-HCT): активная РТПХ или получение иммуносупрессивной терапии для лечения или профилактики РТПХ в течение 4 недель до включения в исследование

  4. Наличие активной тяжелой инфекции, определяемой как:

    1. положительная культура крови в течение 48 часов после сбора, ИЛИ
    2. лихорадка выше 38,2° C, И клинические признаки инфекции в течение 48 часов после сбора (если лихорадка не связана с лейкемией)
    3. активные вирусные инфекции, включая инфицирование ВИЧ, гепатитом В, гепатитом С или HTLV
  5. Синдром первичного иммунодефицита
  6. Беременные или кормящие грудью
  7. Наличие любого состояния, которое, по мнению исследователя, запрещает субъекту проходить лечение по этому протоколу.
  8. Симптоматическая патология ЦНС в анамнезе или продолжающаяся симптоматическая патология ЦНС, требующая медицинского вмешательства, включая парез, афазию, цереброваскулярную ишемию/кровоизлияние, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, мозжечковое заболевание, органический мозговой синдром, психоз, нарушение координации или движения (субъекты с нефебрильными судорогами расстройство, контролируемое противоэпилептическими препаратами и не имеющее судорожной активности в течение 3 месяцев)

Критерии исключения для Т-клеточной терапии

  1. Беременные или кормящие
  2. Наличие какого-либо состояния, которое, по мнению ИП или назначенного лица, не позволяет пациенту пройти терапию, основанную на протоколе.
  3. Активное поражение ЦНС при ОЛЛ, определяемое как ЦНС-3 или симптоматическое поражение ЦНС 2 (см. Приложение III для определения статуса ЦНС). Примечание. К участию допускаются пациенты с бессимптомным течением ЦНС2 или пациенты с заболеванием ЦНС в анамнезе, получившие эффективное лечение. Пациентам со значительным неврологическим ухудшением не будет показана инфузия Т-клеток до тех пор, пока альтернативные методы лечения не приведут к неврологической стабилизации.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Аутологичные Т-клетки TRICAR-ALL и химиотерапия при лимфодеплеции
Будут оцениваться три уровня доз. Т-клетки TRICAR-ALL будут вводиться после лимфодеплеционной химиотерапии циклофосфамидом и флударабином.
Генетический: Аутологичные Т-клетки TRICAR-ALL и химиотерапия лимфодеплеции

Будут оцениваться три уровня доз с возможностью снижения дозы (уровень дозы -1) на предмет токсичности.

DL-1: 3x10^6 клеток/м2

DL1: 1×10^7 клеток/м2

DL2: 3×10^7 клеток/м2

DL3: 1×10^8 клеток/м2

Химиотерапия лимфодеплеции, состоящая из флударабина 30 мг/м2 внутривенно один раз в день x 4 дозы; и циклофосфамид 500 мг/м2 внутривенно один раз в день x 2 дозы (начиная с первой дозы флударабина) должны быть завершены не менее чем за 48 часов до инфузии CAR-T-клеток.

Протокол допускает до трех дополнительных вливаний продукта CAR-T для субъектов, отвечающих критериям повторного лечения.

Другие имена:
  • Флудара
  • Цитоксан

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Коэффициент дозолимитирующей токсичности (DLT) по CTCAE v5.0
Временное ограничение: в течение 28 дней после инфузии Т-клеток TRICAR-ALL.
Определяется как доля пациентов в пределах назначенного уровня дозы, у которых ДЛТ оценивается как любая токсичность 3 или 4 степени по определению CTCAE (v5.0), которая является неуправляемой, неожиданной и не связана с лимфодеплецией и которая вероятно или определенно связана с протокол исследования, проводимый в течение 28 дней после инфузии Т-клеток TRICAR-ALL
в течение 28 дней после инфузии Т-клеток TRICAR-ALL.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Baylor College of Medicine

Соавторы

Texas Children's Cancer Center

Следователи

  • Главный следователь: Bahey Salem, MD, Baylor College of Medicine
  • Главный следователь: Nabil Ahmed, MD, Baylor College of Medicine
  • Главный следователь: Meenajshi Hegde, MD, Baylor College of Medicine

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

18 июля 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

17 июля 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

29 марта 2040 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 августа 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 августа 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

18 августа 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 февраля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 января 2024 г.

Последняя проверка

1 января 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • H-49235 TRICAR-ALL

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Лейкемия, В-клеточная

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Cyprus

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться