喘息患者における気道リモデリングとライノウイルス (ARRA)

気道リモデリングは喘息の特徴であり、喘息患者の気道に存在する構造変化を指します。 これらの変化は、喘息の顕著な特徴である気道過敏性 (AHR) と呼ばれる一時的な気道機能障害の病態生理学の主な原因であると考えられています。 伝統的なパラダイムは、最近まで、長年の慢性炎症の後に気道のリモデリングが起こると考えていました。 しかし、最近の研究では、喘息の正式な診断が確立される前に、場合によってはリモデリングの変化が子供に観察されることが確認されています. さらに、ヒト ライノ ウイルス (HRV) によって誘発された喘鳴エピソードを繰り返す子供は、その後の喘息を発症するリスクが大幅に増加することを示す確固たる証拠が現在あります。 これにより、HRV 感染が気道リモデリングの発生とその後の進行に関与しているという仮説が立てられました。 このパラダイム シフト仮説を支持して、私たちは in vitro と in vivo の両方で新しいデータを発表し、HRV 感染が気道リモデリング リモデリング プロセスに関与するいくつかの重要なメディエーターの気道上皮細胞産生をアップレギュレートすることを確立しました。

これまでに報告された in vivo 研究の潜在的な制限は、これらが自然に獲得した HRV 感染中に研究された、健康で喘息のない研究参加者が関与していたことです。 このような研究は季節変動の影響を受けやすく、感染の開始とその後の宿主炎症反応の動態に関する不確実性のため、明確に定義された研究集団で実施することは困難です。 そのため、軽度から中等度の喘息患者と健常対照者を対象に実験的な HRV 感染を行う第 II 相臨床試験を実施する予定です。 これにより、喘息患者の十分に特徴付けられたコホートにおける HRV 誘発性の炎症およびリモデリング反応の動態を正確に研究し、これらの結果を健康な非喘息患者の対照コホートと比較することができます。 主な研究結果は、関連する気道リモデリング成長因子の変化が、HRV 感染前後の健常対照者と喘息患者の間で異なるかどうかを判断することです。 これらの成長因子は、気管支肺胞洗浄液 (BALF) および気管支生検組織で評価され、鼻洗浄液と BALF の両方でウイルス力価と相関します。

気道上皮細胞は、HRV 感染の主要部位であり、これまでに in vivo 感染中に HRV が検出された唯一の細胞タイプです。 さらに、実験的な鼻への HRV 接種の後、ウイルスが拡散して下気道上皮細胞に感染するという明確な証拠があり、提案された臨床研究に強力な生物学的根拠を提供します。 HRV はヒトと高等霊長類でのみインビボで生産的に複製され、ライノウイルスは高等霊長類 (チンパンジーとテナガザル) で複製されますが、感染した動物は症状を示しません。 最近の 2 つの出版物では、大量の未精製 HRV にマウスを曝露した後の気道炎症の誘発が報告されていますが、これらの反応は一時的なものであり、持続的なウイルス複製の証拠はほとんどありませんでした。 その結果、HRV はヒトの in vivo でのみ関連する感染症を引き起こすという見解を持っており、そのため、すべての実験作業でヒトモデル系のみに焦点を当て続けています。 in vivo での HRV 誘発性気道リモデリング メディエーターと、それらを調節するメカニズムをよりよく理解することで、喘息における気道リモデリングの病因における HRV 感染の役割についての理解が深まるはずです。

ライノウイルスによるボランティアの実験的感染を含む臨床研究は、40年以上にわたって実施されてきました。 これらの実験用のライノウイルスのチャレンジプールは、一般に、1964 年に発行され、1992 年に更新されたガイドラインに従って作成され、安全性がテストされています。 これらのガイドラインに基づいて作成されたチャレンジ プールは安全であるように見えました。 この 40 年間に複数の国で複数の研究が実施されてきました。 Dr. Proud は、実験的な HRV 感染プロトコルの実施において 20 年以上の経験があります。 このような研究の 40 年間で、これまでに世界中で約 10,000 人の志願者がチャレンジを受けており、ウイルス感染に起因する重大な合併症は検出されていないと推定するのが合理的です。 さらに、過去 10 年間に軽度から中等度の喘息患者を対象に、10 近くの実験的 HRV 感染研究が行われましたが、深刻な合併症はありませんでした。 これらの研究は、ライノウイルスによって誘発される喘息の症状、ならびに宿主の炎症反応および抗ウイルス反応の理解に大きく貢献しましたが、実験的な HRV 感染が気道リモデリングの指標に及ぼす影響を調べたものはまだありません。

したがって、現在の研究プログラムの自然な延長として、HRV 関連の研究における専門知識に沿って、この実験的なライノウイルス感染研究を実施することを計画しています。 提案された研究には、米国食品医薬品局 (FDA) が承認した適正製造基準 (GMP) グレードの HRV-39 (バージニア大学の Ronald B. Turner 博士からの贈り物) を使用する予定です。 この GMP グレードの HRV-39 ウイルス ストックを使用することで、2001 年からヒトへの接種に使用する HRV 製剤を適正製造基準 (GMP) に基づいて製造することを義務付けた最近の規制当局の要件に確実に準拠できます。 この提案された臨床研究により、十分に制御された軽度から中等度の喘息患者および健康で非喘息の対照患者における上気道および下気道の炎症反応の性質、速度論、および潜在的なメカニズムに関する基本的な問題に対処することができます。これらのメカニズムをよりよく理解することは、ウイルス誘発性気道リモデリングと喘息増悪の治療における新しいパラダイムにつながる可能性があります。