Luftvejsremodeling og rhinovirus hos astmatikere (ARRA)

Luftvejsremodellering er et karakteristisk træk ved astma og refererer til de strukturelle ændringer, der er til stede i luftvejene hos astmatiske personer. Disse ændringer anses for at være en væsentlig bidragyder til patofysiologien af ​​den episodiske luftvejsdysfunktion, kaldet luftvejshyperresponsivitet (AHR), som er et kendetegn for astma. Det traditionelle paradigme har indtil for nylig hævdet, at ombygning af luftvejene sker efter mange år med kronisk betændelse. Men for nylig har undersøgelser bekræftet, at ombygningsændringer observeres hos børn, i nogle tilfælde endda før den formelle diagnose af astma er etableret. Desuden er der nu solide beviser, der indikerer, at børn med tilbagevendende human rhinovirus (HRV)-inducerede hvæsen-episoder har betydeligt øget risiko for at udvikle efterfølgende astma. Dette har fået os til at antage, at HRV-infektioner spiller en rolle i udviklingen og den efterfølgende fortsatte progression af luftvejsremodellering. Til støtte for denne paradigmeskiftende hypotese har vi offentliggjort nye data, både in vitro og in vivo, der fastslår, at HRV-infektioner opregulerer luftvejsepitelcelleproduktion af flere vigtige mediatorer involveret i ombygningsprocesser for luftvejsremodellering.

En potentiel begrænsning af de in vivo-undersøgelser, som vi hidtil har rapporteret, er, at disse har involveret raske, ikke-astmatiske forskningsdeltagere, der er undersøgt under naturligt erhvervede HRV-infektioner. Sådanne undersøgelser er underlagt sæsonbestemt variation og er vanskelige at udføre i veldefinerede undersøgelsespopulationer på grund af usikkerhed med hensyn til infektionsstart og kinetikken af ​​efterfølgende værtsinflammatoriske responser. Vi planlægger derfor at udføre et fase II klinisk forsøg, hvor vi vil udføre eksperimentelle HRV-infektioner hos personer med let-moderat astma og hos raske kontrolpersoner. Dette vil give os mulighed for nøjagtigt at studere kinetikken af ​​HRV-inducerede inflammatoriske og ombygningsresponser i en velkarakteriseret kohorte af astmatiske forsøgspersoner og sammenligne disse resultater med dem i en sund, ikke-astmatisk kontrolkohorte. Det primære studieresultat vil være at afgøre, om ændringer i relevante vækstfaktorer for ombygning af luftvejene er forskellige mellem raske kontroller og astmatiske forsøgspersoner før og efter HRV-infektion. Disse vækstfaktorer vil blive vurderet i bronkoalveolær skyllevæske (BALF) og endobronchial biopsivæv og korreleret med virale titre i både nasal lavage og BALF.

Luftvejsepitelceller er det primære sted for HRV-infektion og er den eneste celletype, hvor HRV hidtil er blevet påvist under in vivo-infektioner. Desuden er der utvetydige beviser for, at virus efter eksperimentel nasal HRV-podning spredes for at inficere epitelceller i nedre luftveje, hvilket giver en stærk biologisk begrundelse for den foreslåede kliniske undersøgelse. HRV replikerer kun produktivt in vivo hos mennesker og højere primater, og selvom rhinovirus replikerer i højere primater (chimpanser og gibboner), viser inficerede dyr ikke symptomer. Selvom to nyere publikationer har rapporteret induktion af luftvejsinflammation efter eksponering af mus for massive doser af urenset HRV, var disse responser forbigående med få tegn på vedvarende viral replikation. Derfor har vi den opfattelse, at HRV kun forårsager relevante infektioner in vivo hos mennesker, og det er af den grund, at vi fortsat udelukkende fokuserer på humane modelsystemer i alt vores eksperimentelle arbejde. En bedre forståelse af in vivo HRV-inducerede luftvejsremodelleringsmediatorer og de mekanismer, der regulerer dem, bør udvide vores forståelse af rollen af ​​HRV-infektioner i patogenesen af ​​luftvejsomdannelse ved astma.

Kliniske undersøgelser, der involverer eksperimentel infektion af frivillige med rhinovirus, er blevet udført i mere end 40 år. Udfordringspuljer af rhinovirus til disse eksperimenter er generelt blevet produceret og sikkerhedstestet i henhold til retningslinjer offentliggjort i 1964 og opdateret i 1992. De udfordringspuljer, der blev produceret under disse retningslinjer, så ud til at være sikre. Flere undersøgelser er blevet udført over denne 40-årige periode i flere lande. Dr. Proud har over 20 års erfaring med at udføre eksperimentelle HRV-infektionsprotokoller. I løbet af de 40 år med sådanne undersøgelser er det rimeligt at anslå, at omkring 10.000 frivillige er blevet udfordret på verdensplan til dato, og ingen alvorlige komplikationer, der kan tilskrives virusinfektionen, er blevet påvist. Desuden er næsten et dusin eksperimentelle HRV-infektionsundersøgelser blevet udført i forsøgspersoner med mild-moderat astma i løbet af det sidste årti uden alvorlige komplikationer. Selvom disse undersøgelser har bidraget væsentligt til vores forståelse af rhinovirus-inducerede astmasymptomer, såvel som af værtens inflammatoriske og antivirale responser, har ingen endnu set på virkningerne af eksperimentel HRV-infektion på indekser for luftvejsremodellering.

Derfor, som en naturlig forlængelse af vores nuværende forskningsprogram og i tråd med vores ekspertise inden for HRV-relateret forskning, planlægger vi nu at udføre denne eksperimentelle undersøgelse af rhinovirusinfektion. Vi planlægger at bruge en US Food and Drug Administration (FDA) godkendt Good Manufacturing Practices (GMP)-grade HRV-39 (en gave fra Dr. Ronald B. Turner, University of Virginia) til vores foreslåede undersøgelse. Brug af denne GMP-grade HRV-39 virale stamme sikrer overholdelse af de seneste regulatoriske krav, som fra 2001 har påbudt, at HRV-præparater, der anvendes til human podning, skal fremstilles under Good Manufacturing Practices (GMP). Denne foreslåede kliniske undersøgelse vil give os mulighed for at behandle grundlæggende spørgsmål vedrørende arten, kinetikken og potentielle mekanismer af øvre og nedre luftvejs inflammatoriske reaktioner hos personer med velkontrolleret mild-moderat astma og hos raske, ikke-astmatiske kontrolpersoner; en bedre forståelse af disse mekanismer kan føre til nye paradigmer i behandlingen af ​​viralt induceret luftvejsremodellering og astma-eksacerbationer.