Remodelación de Vías Aéreas y Rinovirus en Asmáticos (ARRA)

La remodelación de las vías respiratorias es un rasgo característico del asma y se refiere a los cambios estructurales que están presentes en las vías respiratorias de las personas asmáticas. Se considera que estos cambios contribuyen de manera importante a la fisiopatología de la disfunción episódica de las vías respiratorias, denominada hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR), que es una característica distintiva del asma. El paradigma tradicional ha sostenido, hasta hace poco, que la remodelación de las vías respiratorias ocurre después de muchos años de inflamación crónica. Sin embargo, estudios más recientes han confirmado que se observan cambios de remodelación en niños, en algunos casos incluso antes de que se establezca el diagnóstico formal de asma. Además, ahora hay pruebas sólidas que indican que los niños con episodios recurrentes de sibilancias inducidos por el rinovirus humano (HRV) tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar asma posterior. Esto nos ha llevado a plantear la hipótesis de que las infecciones por HRV desempeñan un papel en el desarrollo y la progresión continua subsiguiente de la remodelación de las vías respiratorias. En apoyo de esta hipótesis de cambio de paradigma, hemos publicado datos novedosos, tanto in vitro como in vivo, que establecen que las infecciones por HRV aumentan la producción de células epiteliales de las vías respiratorias de varios mediadores importantes involucrados en los procesos de remodelación de las vías respiratorias.

Una limitación potencial de los estudios in vivo informados por nosotros hasta la fecha es que estos han involucrado participantes de investigación sanos y no asmáticos estudiados durante las infecciones por HRV adquiridas de forma natural. Dichos estudios están sujetos a la variabilidad estacional y son difíciles de realizar en poblaciones de estudio bien definidas, debido a la incertidumbre con respecto al inicio de la infección y la cinética de las respuestas inflamatorias posteriores del huésped. Por lo tanto, planeamos realizar un ensayo clínico de Fase II en el que realizaremos infecciones experimentales por HRV en sujetos con asma leve a moderada y en sujetos de control sanos. Esto nos permitirá estudiar con precisión la cinética de las respuestas inflamatorias y de remodelación inducidas por HRV en una cohorte bien caracterizada de sujetos asmáticos y comparar estos resultados con los de una cohorte de control sana y no asmática. El resultado principal del estudio será determinar si las alteraciones en los factores de crecimiento de remodelación de las vías respiratorias relevantes difieren entre los controles sanos y los sujetos asmáticos antes y después de la infección por HRV. Estos factores de crecimiento se evaluarán en líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y tejidos de biopsia endobronquial y se correlacionarán con títulos virales tanto en lavado nasal como en BALF.

Las células epiteliales de las vías respiratorias son el sitio principal de infección por HRV y son el único tipo de célula en el que se ha detectado HRV hasta ahora durante infecciones in vivo. Además, existe evidencia inequívoca de que, luego de la inoculación nasal experimental de HRV, el virus se propaga para infectar las células epiteliales de las vías respiratorias inferiores, lo que brinda una sólida justificación biológica para el estudio clínico propuesto. HRV solo se replica productivamente in vivo en humanos y primates superiores y, aunque los rinovirus se replican en primates superiores (chimpancés y gibones), los animales infectados no muestran síntomas. Aunque dos publicaciones recientes informaron la inducción de inflamación de las vías respiratorias luego de la exposición de ratones a dosis masivas de HRV sin purificar, estas respuestas fueron transitorias con poca evidencia de replicación viral sostenida. En consecuencia, sostenemos la opinión de que HRV solo causa infecciones relevantes in vivo en humanos y es por esa razón que continuamos enfocándonos exclusivamente en sistemas modelo humanos para todo nuestro trabajo experimental. Una mejor comprensión de los mediadores de remodelación de las vías respiratorias inducidos por HRV in vivo y los mecanismos que los regulan debería ampliar nuestra comprensión del papel de las infecciones por HRV en la patogenia de la remodelación de las vías respiratorias en el asma.

Los estudios clínicos relacionados con la infección experimental de voluntarios con rinovirus se han realizado durante más de 40 años. En general, se han producido grupos de prueba de rinovirus para estos experimentos y se ha probado la seguridad de acuerdo con las pautas publicadas en 1964 y actualizadas en 1992. Los grupos de desafío producidos bajo estas pautas parecían ser seguros. Se han realizado múltiples estudios durante este período de 40 años en varios países. El Dr. Proud tiene más de 20 años de experiencia en la realización de protocolos experimentales de infección por HRV. En los 40 años de tales estudios, es razonable estimar que hasta la fecha se han desafiado unos 10.000 voluntarios en todo el mundo, y no se han detectado complicaciones graves atribuibles a la infección viral. Además, se han realizado casi una docena de estudios experimentales de infección por HRV en sujetos con asma leve a moderada durante la última década sin complicaciones graves. Si bien estos estudios han contribuido sustancialmente a nuestra comprensión de los síntomas de asma inducidos por rinovirus, así como de las respuestas antivirales e inflamatorias del huésped, ninguno ha analizado aún los efectos de la infección experimental por HRV en los índices de remodelación de las vías respiratorias.

Por lo tanto, como una extensión natural de nuestro programa de investigación actual y, de acuerdo con nuestra experiencia en investigación relacionada con HRV, ahora planeamos realizar este estudio experimental de infección por rinovirus. Planeamos utilizar un HRV-39 de grado de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) (un regalo del Dr. Ronald B. Turner, Universidad de Virginia) para nuestro estudio propuesto. El uso de esta reserva viral HRV-39 de grado GMP garantiza el cumplimiento de los requisitos recientes de la agencia reguladora que, a partir de 2001, exigieron que las preparaciones de HRV utilizadas para la inoculación humana se realicen según las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). Este estudio clínico propuesto nos permitirá abordar cuestiones fundamentales sobre la naturaleza, la cinética y los posibles mecanismos de las respuestas inflamatorias de las vías respiratorias superiores e inferiores en sujetos con asma leve a moderada bien controlada y en sujetos control sanos no asmáticos; una mejor comprensión de estos mecanismos puede conducir a nuevos paradigmas en el tratamiento de la remodelación de las vías respiratorias inducida por virus y las exacerbaciones del asma.