Remodelação das vias aéreas e rinovírus em asmáticos (ARRA)

A remodelação das vias aéreas é uma característica da asma e refere-se às alterações estruturais que estão presentes nas vias aéreas de indivíduos asmáticos. Essas alterações são consideradas um dos principais contribuintes para a fisiopatologia da disfunção episódica das vias aéreas, denominada hiperresponsividade das vias aéreas (AHR), que é uma marca registrada da asma. O paradigma tradicional sustentava, até recentemente, que a remodelação das vias aéreas ocorre após muitos anos de inflamação crônica. No entanto, mais recentemente, estudos têm confirmado que alterações de remodelação são observadas em crianças, em alguns casos antes mesmo do diagnóstico formal de asma ser estabelecido. Além disso, agora há evidências robustas para indicar que crianças com episódios recorrentes de sibilos induzidos por rinovírus humano (HRV) têm um risco significativamente maior de desenvolver asma subsequente. Isso nos levou a supor que as infecções por HRV desempenham um papel no desenvolvimento e subsequente progressão contínua da remodelação das vias aéreas. Em apoio a essa hipótese de mudança de paradigma, publicamos novos dados, tanto in vitro quanto in vivo, estabelecendo que as infecções por HRV regulam positivamente a produção de células epiteliais das vias aéreas de vários mediadores importantes envolvidos nos processos de remodelação das vias aéreas.

Uma limitação potencial dos estudos in vivo relatados por nós até o momento é que eles envolveram participantes de pesquisa saudáveis ​​e não asmáticos estudados durante infecções por HRV adquiridas naturalmente. Esses estudos estão sujeitos à variabilidade sazonal e são difíceis de realizar em populações de estudo bem definidas, devido à incerteza quanto ao início da infecção e à cinética das respostas inflamatórias subsequentes do hospedeiro. Portanto, planejamos realizar um ensaio clínico de Fase II no qual realizaremos infecções experimentais por HRV em indivíduos com asma leve a moderada e em indivíduos saudáveis ​​de controle. Isso nos permitirá estudar com precisão a cinética das respostas inflamatórias e de remodelação induzidas pela VFC em uma coorte bem caracterizada de indivíduos asmáticos e comparar esses resultados com os de uma coorte de controle saudável e não asmático. O principal resultado do estudo será determinar se as alterações nos fatores relevantes de crescimento da remodelação das vias aéreas diferem entre controles saudáveis ​​e indivíduos asmáticos pré e pós-infecção por HRV. Esses fatores de crescimento serão avaliados em fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) e tecidos de biópsia endobrônquica e correlacionados com títulos virais em lavagem nasal e BALF.

As células epiteliais das vias aéreas são o local primário da infecção por HRV e são o único tipo de célula em que o HRV foi detectado até agora durante infecções in vivo. Além disso, há evidências inequívocas de que, após a inoculação nasal experimental de HRV, o vírus se espalha para infectar células epiteliais das vias aéreas inferiores, fornecendo uma forte justificativa biológica para o estudo clínico proposto. O HRV apenas se replica produtivamente in vivo em humanos e primatas superiores e, embora os rinovírus se repliquem em primatas superiores (chimpanzés e gibões), os animais infectados não apresentam sintomas. Embora duas publicações recentes tenham relatado a indução de inflamação das vias aéreas após a exposição de camundongos a doses maciças de HRV não purificado, essas respostas foram transitórias com pouca evidência de replicação viral sustentada. Consequentemente, mantemos a visão de que o HRV causa apenas infecções relevantes in vivo em humanos e é por essa razão que continuamos a nos concentrar exclusivamente em sistemas de modelos humanos para todo o nosso trabalho experimental. Uma melhor compreensão dos mediadores da remodelação das vias aéreas induzidas pelo HRV in vivo e dos mecanismos que os regulam deve ampliar nossa compreensão do papel das infecções por HRV na patogênese da remodelação das vias aéreas na asma.

Estudos clínicos envolvendo a infecção experimental de voluntários com rinovírus são realizados há mais de 40 anos. Os pools de desafio de rinovírus para esses experimentos geralmente foram produzidos e testados quanto à segurança de acordo com as diretrizes publicadas em 1964 e atualizadas em 1992. Os pools de desafio produzidos sob essas diretrizes pareciam ser seguros. Múltiplos estudos foram conduzidos ao longo deste período de 40 anos em vários países. O Dr. Proud tem mais de 20 anos de experiência na condução de protocolos experimentais de infecção por HRV. Nos 40 anos de tais estudos, é razoável estimar que cerca de 10.000 voluntários foram desafiados em todo o mundo até o momento, e nenhuma complicação grave atribuível à infecção viral foi detectada. Além disso, quase uma dúzia de estudos experimentais de infecção por HRV foram realizados em indivíduos com asma leve a moderada na última década, sem complicações graves. Embora esses estudos tenham contribuído substancialmente para nossa compreensão dos sintomas da asma induzida por rinovírus, bem como das respostas inflamatórias e antivirais do hospedeiro, nenhum deles ainda analisou os efeitos da infecção experimental por HRV nos índices de remodelação das vias aéreas.

Portanto, como uma extensão natural do nosso programa de pesquisa atual e, de acordo com nossa experiência em pesquisa relacionada ao HRV, planejamos agora realizar este estudo experimental de infecção por rinovírus. Planejamos usar um HRV-39 de grau de Boas Práticas de Fabricação (GMP) aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) (um presente do Dr. Ronald B. Turner, Universidade da Virgínia) para nosso estudo proposto. O uso deste estoque viral HRV-39 de grau GMP garante a conformidade com os requisitos recentes da agência reguladora que, a partir de 2001, determinou que as preparações de HRV usadas para inoculação humana fossem feitas de acordo com as Boas Práticas de Fabricação (GMP). Este estudo clínico proposto nos permitirá abordar questões fundamentais sobre a natureza, cinética e mecanismos potenciais das respostas inflamatórias das vias aéreas superiores e inferiores em indivíduos com asma leve a moderada bem controlada e em indivíduos saudáveis, não asmáticos; uma melhor compreensão desses mecanismos pode levar a novos paradigmas no tratamento da remodelação das vias aéreas induzida por vírus e nas exacerbações da asma.