Luftveisremodellering og rhinovirus hos astmatikere (ARRA)

Luftveisremodellering er et karakteristisk trekk ved astma, og refererer til de strukturelle endringene som er tilstede i luftveiene til astmatiske individer. Disse endringene anses å være en viktig bidragsyter til patofysiologien til den episodiske luftveisdysfunksjonen, kalt luftveishyperresponsivitet (AHR), som er et kjennetegn på astma. Det tradisjonelle paradigmet har inntil nylig hevdet at ombygging av luftveiene skjer etter mange år med kronisk betennelse. Nyere har imidlertid studier bekreftet at ombyggingsendringer observeres hos barn, i noen tilfeller selv før den formelle diagnosen astma er etablert. Dessuten er det nå robuste bevis som tyder på at barn med tilbakevendende humant rhinovirus (HRV)-induserte episoder med hvesing har betydelig økt risiko for å utvikle påfølgende astma. Dette har ført til at vi antar at HRV-infeksjoner spiller en rolle i utviklingen og den påfølgende fortsatte progresjonen av luftveisremodellering. Til støtte for denne paradigmeskiftende hypotesen har vi publisert nye data, både in vitro og in vivo, som slår fast at HRV-infeksjoner oppregulerer luftveisepitelcelleproduksjonen til flere viktige mediatorer involvert i ombyggingsprosesser for luftveisremodellering.

En potensiell begrensning av in vivo-studiene rapportert av oss til dags dato er at disse har involvert friske, ikke-astmatiske forskningsdeltakere studert under naturlig ervervede HRV-infeksjoner. Slike studier er gjenstand for sesongvariasjoner og er vanskelige å utføre i veldefinerte studiepopulasjoner, på grunn av usikkerhet angående infeksjonsstart og kinetikken til påfølgende vertsinflammatoriske responser. Vi planlegger derfor å utføre en klinisk fase II studie der vi skal utføre eksperimentelle HRV-infeksjoner hos personer med mild-moderat astma og hos friske kontrollpersoner. Dette vil tillate oss å nøyaktig studere kinetikken til HRV-induserte inflammatoriske og remodelleringsresponser i en godt karakterisert kohort av astmatiske personer og sammenligne disse resultatene med de i en sunn, ikke-astmatisk kontrollkohort. Det primære studieresultatet vil være å avgjøre om endringer i relevante luftveisremodelleringsvekstfaktorer er forskjellig mellom friske kontroller og astmatiske personer før og etter HRV-infeksjon. Disse vekstfaktorene vil bli vurdert i bronkoalveolær skyllevæske (BALF) og endobronkial biopsivev og korrelert med virale titre i både neseskylling og BALF.

Luftveisepitelceller er det primære stedet for HRV-infeksjon, og er den eneste celletypen der HRV har blitt påvist så langt under in vivo-infeksjoner. Dessuten er det utvetydige bevis for at viruset, etter eksperimentell nasal HRV-inokulering, sprer seg for å infisere epitelceller i nedre luftveier, noe som gir en sterk biologisk begrunnelse for den foreslåtte kliniske studien. HRV replikerer bare produktivt in vivo hos mennesker og høyere primater, og selv om rhinovirus replikerer i høyere primater (sjimpanser og gibboner), viser ikke infiserte dyr symptomer. Selv om to nyere publikasjoner har rapportert induksjon av luftveisbetennelse etter eksponering av mus for massive doser urenset HRV, var disse responsene forbigående med lite bevis på vedvarende viral replikasjon. Følgelig har vi det syn at HRV bare forårsaker relevante infeksjoner in vivo hos mennesker, og det er av den grunn at vi fortsetter å fokusere utelukkende på menneskelige modellsystemer for alt vårt eksperimentelle arbeid. En bedre forståelse av in vivo HRV-induserte luftveisremodelleringsmediatorer, og mekanismene som regulerer dem, bør utvide vår forståelse av rollen til HRV-infeksjoner i patogenesen av luftveisremodellering ved astma.

Kliniske studier som involverer eksperimentell infeksjon av frivillige med rhinovirus har blitt utført i mer enn 40 år. Utfordringspooler av rhinovirus for disse eksperimentene har generelt blitt produsert og sikkerhetstestet i henhold til retningslinjer publisert i 1964 og oppdatert i 1992. Utfordringsbassengene produsert under disse retningslinjene så ut til å være trygge. Flere studier har blitt utført i løpet av denne 40-årsperioden i flere land. Dr. Proud har over 20 års erfaring med å utføre eksperimentelle HRV-infeksjonsprotokoller. I løpet av de 40 årene med slike studier, er det rimelig å anslå at rundt 10 000 frivillige har blitt utfordret over hele verden til dags dato, og ingen alvorlige komplikasjoner som kan tilskrives virusinfeksjonen er påvist. I tillegg har nesten et dusin eksperimentelle HRV-infeksjonsstudier blitt utført på personer med mild-moderat astma i løpet av det siste tiåret uten alvorlige komplikasjoner. Selv om disse studiene har bidratt vesentlig til vår forståelse av rhinovirus-induserte astmasymptomer, så vel som av vertens inflammatoriske og antivirale responser, har ingen ennå sett på effekten av eksperimentell HRV-infeksjon på indekser for luftveisremodellering.

Derfor, som en naturlig forlengelse av vårt nåværende forskningsprogram, og i tråd med vår ekspertise innen HRV-relatert forskning, planlegger vi nå å utføre denne eksperimentelle rhinovirusinfeksjonsstudien. Vi planlegger å bruke en US Food and Drug Administration (FDA) godkjent Good Manufacturing Practices (GMP)-grade HRV-39 (en gave fra Dr. Ronald B. Turner, University of Virginia) for vår foreslåtte studie. Bruk av denne GMP-grade HRV-39 virale stammen sikrer overholdelse av nyere regulatoriske myndighetskrav som fra og med 2001 har gitt mandat at HRV-preparater som brukes til inokulering av mennesker skal lages under Good Manufacturing Practices (GMP). Denne foreslåtte kliniske studien vil tillate oss å ta opp grunnleggende spørsmål angående natur, kinetikk og potensielle mekanismer for inflammatoriske responser i øvre og nedre luftveier hos personer med godt kontrollert mild-moderat astma og hos friske, ikke-astmatiske kontrollpersoner; en bedre forståelse av disse mekanismene kan føre til nye paradigmer i behandlingen av viralt indusert luftveisremodellering og astmaeksaserbasjoner.