Airways Remodeling ja Rhinovirus astmaatikoiden (ARRA)

Hengitysteiden uusiutuminen on astmalle tyypillinen piirre, ja se viittaa rakenteellisiin muutoksiin, joita astmaatikoiden hengitysteissä esiintyy. Näiden muutosten katsotaan olevan merkittävä tekijä episodisen hengitysteiden toimintahäiriön patofysiologiassa, jota kutsutaan hengitysteiden yliherkkyydeksi (AHR), joka on astman tunnusmerkki. Perinteinen paradigma on viime aikoihin asti ollut sitä mieltä, että hengitysteiden uusiutuminen tapahtuu monien vuosien kroonisen tulehduksen jälkeen. Äskettäin tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin vahvistaneet, että lapsilla havaitaan uudelleenmuotoilun muutoksia, joissakin tapauksissa jopa ennen muodollisen astman diagnoosin vahvistamista. Lisäksi on nyt vankkaa näyttöä siitä, että lapsilla, joilla on toistuvia ihmisen rinoviruksen (HRV) aiheuttamia hengityksen vinkumista, on merkittävästi suurempi riski sairastua myöhempään astmaan. Tämä on saanut meidät olettamaan, että HRV-infektiot vaikuttavat hengitysteiden uudelleenmuodostumisen kehittymiseen ja myöhempään jatkuvaan etenemiseen. Tämän paradigman vaihtavan hypoteesin tueksi olemme julkaisseet uusia tietoja sekä in vitro että in vivo, jotka osoittavat, että HRV-infektiot säätelevät useiden tärkeiden välittäjien hengitysteiden epiteelisolujen tuotantoa, jotka liittyvät hengitysteiden uudelleenmuotoilun uusiutumisprosesseihin.

Tähän mennessä raportoimien in vivo -tutkimusten mahdollinen rajoitus on se, että niihin on osallistunut terveitä, ei-astmaisia ​​tutkimushenkilöitä, joita on tutkittu luonnollisesti hankittujen HRV-infektioiden aikana. Tällaisiin tutkimuksiin liittyy kausittaista vaihtelua, ja niitä on vaikea suorittaa tarkasti määritellyissä tutkimuspopulaatioissa, koska infektion alkamista ja myöhempien isännän tulehdusvasteiden kinetiikkaa koskeva epävarmuus johtuu. Siksi aiomme suorittaa vaiheen II kliinisen tutkimuksen, jossa teemme kokeellisia HRV-infektioita potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea astma, ja terveille kontrollihenkilöille. Tämä antaa meille mahdollisuuden tutkia tarkasti HRV:n aiheuttamien tulehdus- ja uudelleenmuotoiluvasteiden kinetiikkaa hyvin karakterisoidussa astmaatikoiden ryhmässä ja verrata näitä tuloksia terveen, ei-astmaattisen kontrollikohortin tuloksiin. Ensisijainen tutkimustulos on määrittää, eroavatko muutokset asiaankuuluvissa hengitysteiden uudelleenmuotoilun kasvutekijöissä terveiden kontrollien ja astmapotilaiden välillä ennen HRV-infektiota ja sen jälkeen. Nämä kasvutekijät arvioidaan bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä (BALF) ja endobronkiaalisissa biopsiakudoksissa, ja ne korreloidaan virustiittereiden kanssa sekä nenähuuhtelussa että BALF:ssä.

Hengitysteiden epiteelisolut ovat HRV-infektion ensisijainen paikka, ja ne ovat ainoa solutyyppi, jossa HRV on toistaiseksi havaittu in vivo -infektioiden aikana. Lisäksi on olemassa kiistatonta näyttöä siitä, että kokeellisen nenän HRV-rokottamisen jälkeen virus leviää infektoimaan alempien hengitysteiden epiteelisoluja, mikä tarjoaa vahvan biologisen perustelun ehdotetulle kliiniselle tutkimukselle. HRV replikoituu tuottavasti vain in vivo ihmisissä ja korkeammissa kädellisissä, ja vaikka rinovirukset replikoituvat korkeammissa kädellisissä (simpanssit ja gibbonit), tartunnan saaneilla eläimillä ei ole oireita. Vaikka kahdessa äskettäin julkaistussa julkaisussa on raportoitu hengitysteiden tulehduksen indusoimisesta hiirten altistumisen jälkeen suurille annoksille puhdistamatonta HRV:tä, nämä vasteet olivat ohimeneviä ja vain vähän näyttöä jatkuvasta viruksen replikaatiosta. Tästä johtuen olemme sitä mieltä, että HRV aiheuttaa merkityksellisiä infektioita vain in vivo ihmisillä, ja tästä syystä jatkamme kaikessa kokeellisessa työssämme yksinomaan ihmisen mallijärjestelmiä. In vivo HRV:n aiheuttamien hengitysteiden uudelleenmuotoilun välittäjien ja niitä säätelevien mekanismien paremman ymmärtämisen pitäisi laajentaa ymmärrystämme HRV-infektioiden roolista hengitysteiden uudelleenmuodostumisen patogeneesissä astmassa.

Yli 40 vuoden ajan on tehty kliinisiä tutkimuksia vapaaehtoisten kokeellisesta infektiosta rinoviruksella. Rhinovirushaastepoolit näitä kokeita varten on yleensä tuotettu ja turvallisuus testattu vuonna 1964 julkaistujen ja vuonna 1992 päivitettyjen ohjeiden mukaisesti. Näiden ohjeiden mukaisesti tuotetut haastepoolit vaikuttivat turvallisilta. Tämän 40 vuoden aikana on tehty useita tutkimuksia useissa maissa. Dr. Proudilla on yli 20 vuoden kokemus kokeellisten HRV-infektioprotokollien toteuttamisesta. Tällaisten tutkimusten 40 vuoden aikana on kohtuullista arvioida, että noin 10 000 vapaaehtoista on tähän mennessä altistettu maailmanlaajuisesti, eikä virusinfektioon ole havaittu vakavia komplikaatioita. Lisäksi lähes tusina kokeellista HRV-infektiotutkimusta on tehty potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea astma viimeisen vuosikymmenen aikana ilman vakavia komplikaatioita. Vaikka nämä tutkimukset ovat merkittävästi edistäneet ymmärrystämme rinoviruksen aiheuttamista astman oireista sekä isännän tulehdus- ja antiviraalisista vasteista, mikään ei ole vielä tutkinut kokeellisen HRV-infektion vaikutuksia hengitysteiden uudelleenmuotoilun indekseihin.

Siksi aiomme nyt tehdä tämän kokeellisen rinovirusinfektiotutkimuksen luonnollisena jatkona nykyiselle tutkimusohjelmallemme ja HRV-tutkimukseen liittyvän asiantuntemuksemme mukaisesti. Aiomme käyttää Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymää Good Manufacturing Practices (GMP) -luokan HRV-39:ää (lahja tri Ronald B. Turnerilta, Virginian yliopistosta) ehdotetussa tutkimuksessamme. Tämän GMP-luokan HRV-39-viruskannan käyttö varmistaa viimeaikaisten viranomaisvaatimusten noudattamisen, jotka ovat vuodesta 2001 alkaen edellyttäneet, että ihmisrokotuksiin käytettävät HRV-valmisteet valmistetaan hyvän valmistustavan (GMP) mukaisesti. Tämä ehdotettu kliininen tutkimus antaa meille mahdollisuuden käsitellä peruskysymyksiä ylempien ja alempien hengitysteiden tulehdusreaktioiden luonteesta, kinetiikasta ja mahdollisista mekanismeista potilailla, joilla on hyvin hallinnassa oleva lievä tai keskivaikea astma, ja terveillä, ei-astmaattisilla kontrollihenkilöillä; näiden mekanismien parempi ymmärtäminen voi johtaa uusiin paradigmoihin viruksen aiheuttaman hengitysteiden uudelleenmuodostumisen ja astman pahenemisvaiheiden hoidossa.