Remodeling der Atemwege und Rhinovirus bei Asthmatikern (ARRA)

Die Umgestaltung der Atemwege ist ein charakteristisches Merkmal von Asthma und bezieht sich auf die strukturellen Veränderungen, die in den Atemwegen von Asthmatikern vorhanden sind. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen einen wesentlichen Beitrag zur Pathophysiologie der episodischen Dysfunktion der Atemwege leisten, die als Hyperreaktivität der Atemwege (AHR) bezeichnet wird und ein Kennzeichen von Asthma ist. Das traditionelle Paradigma hat bis vor kurzem angenommen, dass die Umgestaltung der Atemwege nach vielen Jahren chronischer Entzündung auftritt. Neuere Studien haben jedoch bestätigt, dass Umbauveränderungen bei Kindern beobachtet werden, in manchen Fällen sogar bevor die formelle Diagnose von Asthma gestellt wird. Darüber hinaus gibt es jetzt belastbare Beweise dafür, dass Kinder mit rezidivierenden, durch das humane Rhinovirus (HRV) induzierten Giemepisoden ein signifikant erhöhtes Risiko haben, später Asthma zu entwickeln. Dies hat uns zu der Hypothese geführt, dass HRV-Infektionen eine Rolle bei der Entwicklung und dem anschließenden weiteren Fortschreiten des Atemwegsumbaus spielen. Zur Unterstützung dieser paradigmenwechselnden Hypothese haben wir sowohl in vitro als auch in vivo neue Daten veröffentlicht, die belegen, dass HRV-Infektionen die Epithelzellenproduktion mehrerer wichtiger Mediatoren der Atemwege hochregulieren, die an Remodellierungsprozessen der Atemwege beteiligt sind.

Eine mögliche Einschränkung der von uns bisher berichteten In-vivo-Studien besteht darin, dass an diesen gesunde, nicht-asthmatische Forschungsteilnehmer teilgenommen haben, die während natürlich erworbener HRV-Infektionen untersucht wurden. Solche Studien unterliegen saisonalen Schwankungen und sind in gut definierten Studienpopulationen aufgrund der Ungewissheit hinsichtlich des Beginns der Infektion und der Kinetik nachfolgender Entzündungsreaktionen des Wirts schwierig durchzuführen. Wir planen daher die Durchführung einer klinischen Studie der Phase II, in der wir experimentelle HRV-Infektionen bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma und bei gesunden Kontrollpersonen durchführen werden. Dies wird es uns ermöglichen, die Kinetik von HRV-induzierten Entzündungs- und Umbaureaktionen in einer gut charakterisierten Kohorte von Asthmatikern genau zu untersuchen und diese Ergebnisse mit denen in einer gesunden, nicht-asthmatischen Kontrollkohorte zu vergleichen. Das primäre Studienergebnis besteht darin, festzustellen, ob sich die Veränderungen der relevanten Atemwegsumbau-Wachstumsfaktoren zwischen gesunden Kontrollpersonen und asthmatischen Probanden vor und nach einer HRV-Infektion unterscheiden. Diese Wachstumsfaktoren werden in bronchoalveolärer Lavage-Flüssigkeit (BALF) und endobronchialem Biopsiegewebe bewertet und mit viralen Titern sowohl in Nasenspülung als auch in BALF korreliert.

Epithelzellen der Atemwege sind der primäre Ort der HRV-Infektion und der einzige Zelltyp, in dem HRV bisher während In-vivo-Infektionen nachgewiesen wurde. Darüber hinaus gibt es eindeutige Beweise dafür, dass sich das Virus nach einer experimentellen nasalen HRV-Inokulation ausbreitet, um Epithelzellen der unteren Atemwege zu infizieren, was eine starke biologische Begründung für die vorgeschlagene klinische Studie liefert. HRV repliziert sich nur produktiv in vivo in Menschen und höheren Primaten, und obwohl sich Rhinoviren in höheren Primaten (Schimpansen und Gibbons) replizieren, zeigen infizierte Tiere keine Symptome. Obwohl zwei neuere Veröffentlichungen über die Induktion von Atemwegsentzündungen nach Exposition von Mäusen gegenüber massiven Dosen von ungereinigtem HRV berichteten, waren diese Reaktionen vorübergehend und es gab nur wenige Hinweise auf eine anhaltende Virusreplikation. Wir sind daher der Ansicht, dass die HRV beim Menschen nur relevante Infektionen in vivo hervorruft und konzentrieren uns daher bei all unseren experimentellen Arbeiten weiterhin ausschließlich auf humane Modellsysteme. Ein besseres Verständnis der in vivo HRV-induzierten Remodeling-Mediatoren der Atemwege und der Mechanismen, die sie regulieren, sollte unser Verständnis der Rolle von HRV-Infektionen in der Pathogenese der Remodeling der Atemwege bei Asthma erweitern.

Klinische Studien zur experimentellen Infektion von Freiwilligen mit dem Rhinovirus werden seit mehr als 40 Jahren durchgeführt. Rhinovirus-Challenge-Pools für diese Experimente wurden im Allgemeinen gemäß den 1964 veröffentlichten und 1992 aktualisierten Richtlinien hergestellt und auf Sicherheit getestet. Die unter diesen Richtlinien hergestellten Challenge-Pools schienen sicher zu sein. In diesem Zeitraum von 40 Jahren wurden in mehreren Ländern mehrere Studien durchgeführt. Dr. Proud verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der Durchführung experimenteller HRV-Infektionsprotokolle. In den 40 Jahren solcher Studien ist es vernünftig zu schätzen, dass bis heute weltweit etwa 10.000 Freiwillige herausgefordert wurden und keine ernsthaften Komplikationen festgestellt wurden, die auf die Virusinfektion zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in den letzten zehn Jahren fast ein Dutzend experimentelle HRV-Infektionsstudien bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma ohne schwerwiegende Komplikationen durchgeführt. Während diese Studien wesentlich zu unserem Verständnis der Rhinovirus-induzierten Asthmasymptome sowie der entzündlichen und antiviralen Reaktionen des Wirts beigetragen haben, hat sich bisher keine Studie mit den Auswirkungen einer experimentellen HRV-Infektion auf Indizes der Atemwegsumgestaltung befasst.

Daher planen wir nun als natürliche Erweiterung unseres aktuellen Forschungsprogramms und im Einklang mit unserer Expertise in der HRV-bezogenen Forschung die Durchführung dieser experimentellen Rhinovirus-Infektionsstudie. Wir planen, für unsere vorgeschlagene Studie eine von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigte Good Manufacturing Practices (GMP)-Klasse HRV-39 (ein Geschenk von Dr. Ronald B. Turner, University of Virginia) zu verwenden. Die Verwendung dieses HRV-39-Virenbestands in GMP-Qualität stellt die Einhaltung der jüngsten Anforderungen der Regulierungsbehörden sicher, die seit 2001 vorschreiben, dass HRV-Präparate, die für die Humanimpfung verwendet werden, gemäß den Good Manufacturing Practices (GMP) hergestellt werden müssen. Diese vorgeschlagene klinische Studie wird es uns ermöglichen, grundlegende Fragen zur Art, Kinetik und potenziellen Mechanismen von Entzündungsreaktionen der oberen und unteren Atemwege bei Patienten mit gut kontrolliertem leichtem bis mittelschwerem Asthma und bei gesunden, nicht-asthmatischen Kontrollpersonen zu beantworten; Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte zu neuen Paradigmen in der Behandlung von viral induziertem Atemwegsumbau und Asthma-Exazerbationen führen.