Remodelage des voies respiratoires et rhinovirus chez les asthmatiques (ARRA)

Le remodelage des voies respiratoires est une caractéristique de l'asthme et fait référence aux changements structurels qui sont présents dans les voies respiratoires des personnes asthmatiques. Ces changements sont considérés comme un contributeur majeur à la physiopathologie du dysfonctionnement épisodique des voies respiratoires, appelé hyperréactivité des voies respiratoires (AHR) qui est une caractéristique de l'asthme. Jusqu'à récemment, le paradigme traditionnel soutenait que le remodelage des voies respiratoires se produisait après de nombreuses années d'inflammation chronique. Cependant, plus récemment, des études ont confirmé que des changements de remodelage sont observés chez les enfants, dans certains cas avant même que le diagnostic formel d'asthme ne soit établi. De plus, il existe maintenant des preuves solides indiquant que les enfants présentant des épisodes récurrents de respiration sifflante induits par le rhinovirus humain (HRV) courent un risque significativement accru de développer un asthme ultérieur. Cela nous a conduit à émettre l'hypothèse que les infections à HRV jouent un rôle dans le développement et la progression continue ultérieure du remodelage des voies respiratoires. À l'appui de cette hypothèse de changement de paradigme, nous avons publié de nouvelles données, à la fois in vitro et in vivo, établissant que les infections à HRV régulent à la hausse la production de cellules épithéliales des voies respiratoires de plusieurs médiateurs importants impliqués dans les processus de remodelage des voies respiratoires.

Une limitation potentielle des études in vivo que nous avons rapportées à ce jour est qu'elles ont impliqué des participants à la recherche en bonne santé et non asthmatiques étudiés lors d'infections par le VRH d'origine naturelle. De telles études sont sujettes à la variabilité saisonnière et sont difficiles à réaliser dans des populations d'étude bien définies, en raison de l'incertitude concernant le début de l'infection et la cinétique des réponses inflammatoires ultérieures de l'hôte. Nous prévoyons donc de réaliser un essai clinique de phase II dans lequel nous réaliserons des infections expérimentales à HRV chez des sujets souffrant d'asthme léger à modéré et chez des sujets témoins sains. Cela nous permettra d'étudier avec précision la cinétique des réponses inflammatoires et de remodelage induites par le VRC dans une cohorte bien caractérisée de sujets asthmatiques et de comparer ces résultats à ceux d'une cohorte témoin saine et non asthmatique. Le principal résultat de l'étude sera de déterminer si les altérations des facteurs de croissance pertinents du remodelage des voies respiratoires diffèrent entre les témoins sains et les sujets asthmatiques avant et après l'infection par le VRC. Ces facteurs de croissance seront évalués dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) et les tissus de biopsie endobronchique et corrélés avec les titres viraux dans le lavage nasal et le BALF.

Les cellules épithéliales des voies respiratoires sont le site principal de l'infection par le HRV et sont le seul type de cellule dans lequel le HRV a été détecté jusqu'à présent lors d'infections in vivo. De plus, il existe des preuves sans équivoque que, suite à l'inoculation nasale expérimentale du VRC, le virus se propage pour infecter les cellules épithéliales des voies respiratoires inférieures, fournissant une justification biologique solide pour l'étude clinique proposée. Le HRV ne se réplique de manière productive in vivo que chez l'homme et les primates supérieurs et même si les rhinovirus se répliquent chez les primates supérieurs (chimpanzés et gibbons), les animaux infectés ne présentent aucun symptôme. Bien que deux publications récentes aient rapporté l'induction d'une inflammation des voies respiratoires suite à l'exposition de souris à des doses massives de VRC non purifié, ces réponses étaient transitoires avec peu de preuves d'une réplication virale soutenue. Par conséquent, nous sommes d'avis que le HRV ne provoque que des infections pertinentes in vivo chez l'homme et c'est pour cette raison que nous continuons à nous concentrer exclusivement sur des systèmes modèles humains pour tous nos travaux expérimentaux. Une meilleure compréhension des médiateurs du remodelage des voies respiratoires induits par le VRC in vivo et des mécanismes qui les régulent devrait étendre notre compréhension du rôle des infections au VRC dans la pathogenèse du remodelage des voies respiratoires dans l'asthme.

Des études cliniques impliquant l'infection expérimentale de volontaires par le rhinovirus sont menées depuis plus de 40 ans. Des pools de provocation de rhinovirus pour ces expériences ont généralement été produits et testés en termes de sécurité conformément aux directives publiées en 1964 et mises à jour en 1992. Les pools de provocation produits selon ces directives semblaient sûrs. De multiples études ont été menées au cours de cette période de 40 ans dans plusieurs pays. Le Dr Proud a plus de 20 ans d'expérience dans la conduite de protocoles expérimentaux d'infection par le VRC. Au cours des 40 années de telles études, il est raisonnable d'estimer qu'environ 10 000 volontaires ont été testés dans le monde à ce jour et qu'aucune complication grave attribuable à l'infection virale n'a été détectée. De plus, près d'une douzaine d'études expérimentales sur l'infection par le HRV ont été réalisées chez des sujets souffrant d'asthme léger à modéré au cours de la dernière décennie sans complications graves. Bien que ces études aient considérablement contribué à notre compréhension des symptômes de l'asthme induits par le rhinovirus, ainsi que des réponses inflammatoires et antivirales de l'hôte, aucune n'a encore examiné les effets de l'infection expérimentale par le VRH sur les indices de remodelage des voies respiratoires.

Par conséquent, dans le prolongement naturel de notre programme de recherche actuel et conformément à notre expertise dans la recherche liée au VRC, nous prévoyons maintenant de réaliser cette étude expérimentale sur l'infection par le rhinovirus. Nous prévoyons d'utiliser un HRV-39 de qualité Good Manufacturing Practices (GMP) approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (un cadeau du Dr Ronald B. Turner, Université de Virginie) pour notre étude proposée. L'utilisation de ce stock viral HRV-39 de qualité GMP garantit la conformité aux récentes exigences des organismes de réglementation qui, à partir de 2001, ont exigé que les préparations HRV utilisées pour l'inoculation humaine soient fabriquées selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Cette étude clinique proposée nous permettra d'aborder des questions fondamentales concernant la nature, la cinétique et les mécanismes potentiels des réponses inflammatoires des voies respiratoires supérieures et inférieures chez des sujets atteints d'asthme léger à modéré bien contrôlé et chez des sujets témoins sains non asthmatiques ; une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait conduire à de nouveaux paradigmes dans le traitement du remodelage des voies respiratoires et des exacerbations de l'asthme d'origine virale.