腸内細菌叢と代謝物に対する食物繊維の作用メカニズムを解明する (MERLIN)

2018年と2019年にがんの放射線治療を受けた全患者のうち、28.6%が骨盤悪性腫瘍の治療を受けました。 腫瘍を治癒するために必要な放射線療法の線量は、周囲の健康な組織に副作用を引き起こすことが多く、患者の生活の質に重大な影響を与える可能性があります。 放射線療法に化学療法を追加する化学放射線療法は、腫瘍の放射線増感により腫瘍の治癒率を向上させますが、正常組織への影響は悪化します。 80歳を超える患者のほとんどは化学放射線療法に耐えることができません。 人口の高齢化に伴い、化学放射線療法に代わる治療法を見つけることが臨床的に緊急に必要となっています。

免疫療法に対する反応者と非反応者、および放射線療法後にさまざまなレベルの毒性を経験している患者では、腸内微生物叢の構成と多様性の違いが見出されています。 これは、微生物叢が放射線性腸疾患の予測、予防、または治療に使用できる可能性があることを示しています。 骨盤放射線療法患者によく見られる副作用は下痢です。 骨盤放射線療法患者の多くは、下痢症状を管理するためにオオバコハスク (イスパグラハスクまたは FybogelTM) として知られる食物繊維の一種を摂取しています。 オオバコやイヌリンなどの食物繊維は、果物、野菜、全粒穀物、豆類に含まれる難消化性の炭水化物です。 これらは腸内細菌によって嫌気的に発酵され、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩などの SCFA を生成します。 SCFA は、食事、微生物叢、健康の間の相互作用における主な役割を担っており、抗炎症作用と抗腫瘍作用もあります。

食物繊維を大量に摂取すると、主要栄養素の消化と吸収が減少し、発がん物質と腸内腔との接触時間が減少するため、2 型糖尿病、結腸がん、心血管疾患のリスクが軽減されることが証明されています。 食物繊維サプリメントを食事に取り入れると、放射線療法に対する腫瘍の反応が変化する可能性があるという新たな証拠が得られています。 これがヒトで確認されれば、患者の治療における大きな進歩となるだろう。

放射線療法によるものと同様の急性症状を示す大腸炎のマウスモデルでは、食事にオオバコを添加すると結腸の炎症が軽減され、腸の密着結合が保護されました。 これにより、管腔の炎症分子が腸壁を通過するのが妨げられました。 同様のモデル系において、オオバコは、微生物叢依存性および独立性のメカニズムを介して、C57BL/6 特異的無病原体および無菌マウスの大腸炎の重症度を軽減しました。

別の食物繊維であるイヌリンは、大腸近位部で急速に発酵します。 ここでは、酪酸生産者であるフェカリバクテリウム プラウスニツィイおよびビフィズス菌種の増殖を選択的に増加させます。ビフィズス菌は、抗腫瘍効果および樹状細胞機能の増強と関連しており、腫瘍微小環境における細胞傷害性 T 細胞 (CD8+) プライミングおよび蓄積の増加につながります。

研究者らは、イヌリンを含むオオバコが腫瘍制御を強化することを示す有望な予備データをマウス研究で発見した。 10%イヌリン食を与えた免疫不全マウスは、6グレイ(Gy)電離放射線照射後に腫瘍制御が改善されました。 免疫正常マウスは、通常または低繊維食と比較して、オオバコとイヌリンを摂取した場合、腫瘍増殖の遅延を示し、細胞傷害性 T 細胞の腫瘍浸潤の大幅な増加を伴いました。 また、オオバコとイヌリンを併用すると、低繊維食またはオオバコ単独と比較して、14 Gy 後に腸に残存する割合が大幅に増加しました。 オオバコとイヌリンの食事療法はまた、腸免疫、特に B 細胞を変化させました。 さらに、マウス膀胱がん細胞 UPPL 1591 由来同種移植片では、CD8+ (細胞傷害性) T 細胞は、オオバコと耐性デンプンよりもオオバコおよびオオバコとイヌリンの方がスコアが高かった。 しかし、ヒトと比較して、近交系マウスは遺伝的により類似しており、制御された環境条件で飼育されているため、ヒトは食物繊維の介入に対してより大きなばらつきを示す可能性が高い。

研究者らは、腸内副作用、微生物叢の重大な変化、血漿および糞便中のSCFAレベル、血漿炎症性サイトカインの観点から、イヌリンおよびオオバコ＋イヌリンに対する耐性と反応を評価するために、ヒト参加者のグループを研究する予定である。 研究者らはまた、個人の現在の食事が食物繊維改変に対する反応に影響を与えるため、ベースラインの食事情報および/または微生物活動（糞便SCFA測定に基づく）から研究内の反応者と非反応者を特定できるかどうかも調査する予定である。