Utforska verkningsmekanismen för kostfiber på tarmmikrobiota och metaboliter (MERLIN)

Av alla patienter som fick strålbehandling för cancer under 2018 och 2019 behandlades 28,6 % för en malignitet i bäckenet. Den dos av strålbehandling som krävs för att bota tumören orsakar ofta biverkningar i de omgivande friska vävnaderna, vilket avsevärt kan påverka patientens livskvalitet. Chemoradiation, tillägg av kemoterapi till strålbehandling, förbättrar tumörläkningshastigheten genom att strålsensibilisera tumören, men på bekostnad av försämrade normala vävnadseffekter. De flesta patienter över 80 år kan inte tolerera kemoradiation. Med en åldrande befolkning finns det ett akut kliniskt behov av att hitta alternativ till kemoradiation.

En skillnad i sammansättningen och mångfalden av tarmmikrobiotan har hittats hos responders kontra icke-svarare på immunterapi och hos patienter som upplever olika nivåer av toxicitet efter strålbehandling. Detta indikerar att mikrobiotan kan användas för att förutsäga, förebygga eller behandla strålningsenteropati. En ofta förekommande biverkning hos patienter med strålbehandling av bäckenet är diarré. Många patienter med strålbehandling av bäckenet får en form av kostfiber, känd som psyllium husk (ispaghula husk eller FybogelTM) för att hantera sina diarrésymtom. Kostfibrer som psyllium och inulin är icke-smältbara kolhydrater som finns i frukt, grönsaker, fullkorn och baljväxter. De fermenteras anaerobt av tarmbakterierna och producerar SCFA, inklusive acetat, propionat och butyrat. SCFA:er är de främsta aktörerna i samspelet mellan kost, mikrobiota och hälsa, och har antiinflammatoriska och även antitumörframkallande egenskaper.

Ett högt intag av kostfiber har visat sig minska risken för typ 2-diabetes, tjocktarmscancer och hjärt-kärlsjukdom genom att minska matsmältningen och absorptionen av makronäringsämnen och minska kontakttiden för cancerframkallande ämnen med tarmens lumen. Det finns nya bevis för att införandet av kostfibertillskott i kosten kan modifiera tumörsvaret på strålbehandling. Om det bekräftas hos människor skulle detta vara ett stort framsteg inom patientbehandling.

I en musmodell av kolit, som uppvisar liknande akuta symtom som de som beror på strålbehandling, minskade tillsatsen av psyllium i kosten tjocktarmsinflammation och skyddade intestinala tight junctions. Detta förhindrade penetration av luminala inflammatoriska molekyler genom tarmväggen. I ett liknande modellsystem minskade psyllium svårighetsgraden av kolit i C57BL/6-specifika patogenfria och bakteriefria möss, via mikrobiotaberoende och oberoende mekanismer.

Inulin, en annan kostfiber, fermenteras snabbt i den proximala tjocktarmen. Här ökar den selektivt tillväxten av butyratproducenten Faecalibacterium prausnitzii och Bifidobacterium spp.. Bifidobakterier är förknippade med antitumöreffekter och förstärkt dendritiska cellfunktion, vilket leder till ökad cytotoxisk T-cell (CD8+) priming och ackumulering i tumörens mikromiljö.

Utredarna hittade lovande preliminära data i våra musstudier, vilket tyder på att psyllium med inulin förbättrar tumörkontrollen. Immunbrist möss som matades med en 10 % inulindiet hade en förbättrad tumörkontroll efter 6 grå (Gy) joniserande strålning. Immunkompetenta möss visade en fördröjd tumörtillväxt när de fick psyllium plus inulin jämfört med en normal eller fiberfattig diet, åtföljd av signifikant ökad tumörinfiltration av cytotoxiska T-celler. Psyllium plus inulin ökade också signifikant andelen kvarvarande tarm efter 14 Gy jämfört med en fiberfattig diet eller enbart psyllium. En kost med psyllium plus inulin modifierade också tarmens immunitet, särskilt B-celler. Vidare, i UPPL 1591-härledda allotransplantat från musblåscancerceller, fick CD8+ (cytotoxiska) T-celler högre poäng för psyllium och psyllium plus inulin än psyllium plus resistent stärkelse. Men jämfört med människor är inavlade möss genetiskt mer lika och hålls under kontrollerade miljöförhållanden, så människor kommer sannolikt att visa mer variation som svar på kostfiberintervention.

Utredarna kommer att studera en grupp mänskliga deltagare för att bedöma tolerans och svar på inulin och psyllium plus inulin, i termer av tarmbiverkningar, signifikanta förändringar i mikrobiotan, nivåer av SCFA i plasma och avföring och plasmainflammatoriska cytokiner. Utredarna kommer också att undersöka huruvida responders och non-responders inom studien kan identifieras från baslinje dietinformation och/eller mikrobiell aktivitet (baserat på fekala SCFA-mätningar), eftersom en individs nuvarande kost kommer att påverka deras svar på kostfibermodifiering.