Udforskning af virkningsmekanisme for kostfibre på tarmmikrobiota og metabolitter (MERLIN)

Af alle patienter, der fik strålebehandling for kræft i 2018 og 2019, blev 28,6 % behandlet for en malignitet i bækkenet. Den dosis af strålebehandling, der er nødvendig for at helbrede tumoren, forårsager ofte bivirkninger i det omgivende sunde væv, som kan påvirke patientens livskvalitet betydeligt. Kemoradiation, tilføjelse af kemoterapi til strålebehandling, forbedrer tumorhelbredelseshastigheden ved at strålesensibilisere tumoren, men på bekostning af forværrede virkninger af normalt væv. De fleste patienter over 80 år er ude af stand til at tolerere kemoradiation. Med en aldrende befolkning er der et presserende klinisk behov for at finde alternativer til kemoradiation.

En forskel i sammensætningen og mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiotaen er blevet fundet hos respondere versus ikke-responderende på immunterapi og hos patienter, der oplever forskellige niveauer af toksicitet efter strålebehandling. Dette indikerer, at mikrobiotaen kan bruges til at forudsige, forebygge eller behandle stråling enteropati. En ofte fundet bivirkning hos patienter med bækkenstrålebehandling er diarré. Mange patienter med strålebehandling af bækken får en form for kostfibre, kendt som psyllium husk (ispaghula husk eller FybogelTM) for at håndtere deres diarrésymptomer. Kostfibre som psyllium og inulin er ufordøjelige kulhydrater, der findes i frugt, grøntsager, fuldkorn og bælgfrugter. De fermenteres anaerobt af tarmbakterierne og producerer SCFA'er, herunder acetat, propionat og butyrat. SCFA'er er de vigtigste udøvere i samspillet mellem kost, mikrobiota og sundhed og har anti-inflammatoriske og også anti-tumorogene egenskaber.

Et højt indtag af kostfibre har vist sig at nedsætte risikoen for type 2-diabetes, tyktarmskræft og hjerte-kar-sygdomme ved at reducere fordøjelsen og optagelsen af ​​makronæringsstoffer og reducere kontakttiden mellem kræftfremkaldende stoffer med tarmens lumen. Der er nye beviser for, at inddragelse af kostfibertilskud i kosten kan ændre tumorresponsen på strålebehandling. Hvis det bekræftes hos mennesker, ville dette være et stort fremskridt i patientbehandlingen.

I en musemodel af colitis, der udviser lignende akutte symptomer som dem, der skyldes strålebehandling, reducerede tilsætningen af ​​psyllium i kosten tyktarmsbetændelse og beskyttede tarm-tight junctions. Dette forhindrede penetration af luminale inflammatoriske molekyler gennem tarmvæggen. I et lignende modelsystem reducerede psyllium sværhedsgraden af ​​colitis i C57BL/6 specifikke patogenfrie og bakteriefrie mus via mikrobiotaafhængige og uafhængige mekanismer.

Inulin, en anden kostfiber, fermenteres hurtigt i den proksimale tyktarm. Her øger det selektivt væksten af ​​butyratproducenten Faecalibacterium prausnitzii og Bifidobacterium spp.. Bifidobakterier er forbundet med antitumoreffekter og øget dendritisk cellefunktion, hvilket fører til øget cytotoksisk T-celle (CD8+) priming og akkumulering i tumormikromiljøet.

Efterforskerne fandt lovende foreløbige data i vores museundersøgelser, hvilket indikerer, at psyllium med inulin forbedrer tumorkontrol. Immundefekte mus fodret med en 10 % inulindiæt havde en forbedret tumorkontrol efter 6 grå (Gy) ioniserende stråling. Immunkompetente mus viste en forsinket tumorvækst, når de modtog psyllium plus inulin sammenlignet med en normal eller fiberfattig diæt, ledsaget af signifikant øget tumorinfiltration af cytotoksiske T-celler. Psyllium plus inulin øgede også signifikant procentdelen af ​​tilbageværende tarm efter 14 Gy sammenlignet med en fiberfattig diæt eller psyllium alene. En psyllium plus inulin diæt modificerede også tarmens immunitet, især B-celler. I museblærecancercelle UPPL 1591-afledte allotransplantater scorede CD8+ (cytotoksiske) T-celler desuden højere for psyllium og psyllium plus inulin end psyllium plus resistent stivelse. Men sammenlignet med mennesker er indavlede mus genetisk mere ens og holdes under kontrollerede miljøforhold, så mennesker vil sandsynligvis vise mere variabilitet som reaktion på kostfiberintervention.

Forskerne vil studere en gruppe af menneskelige deltagere for at vurdere tolerance og respons på inulin og psyllium plus inulin, hvad angår tarmbivirkninger, signifikante ændringer i mikrobiotaen, niveauer af SCFA'er i plasma og fæces og plasmainflammatoriske cytokiner. Efterforskerne vil også undersøge, om respondere og ikke-respondere inden for undersøgelsen kan identificeres ud fra baseline kostinformation og/eller mikrobiel aktivitet (baseret på fæces SCFA-målinger), da en persons nuværende kost vil påvirke deres respons på kostfibermodifikation.