Erforschung des Wirkungsmechanismus von Ballaststoffen auf die Darmmikrobiota und Metaboliten (MERLIN)

Von allen Patienten, die in den Jahren 2018 und 2019 eine Strahlentherapie gegen Krebs erhielten, wurden 28,6 % wegen einer bösartigen Erkrankung des Beckens behandelt. Die zur Heilung des Tumors erforderliche Strahlentherapiedosis verursacht häufig Nebenwirkungen im umliegenden gesunden Gewebe, die die Lebensqualität des Patienten erheblich beeinträchtigen können. Radiochemotherapie, die Ergänzung einer Chemotherapie zur Strahlentherapie, verbessert die Tumorheilungsraten durch Strahlensensibilisierung des Tumors, allerdings auf Kosten einer Verschlechterung der Auswirkungen auf das normale Gewebe. Die meisten Patienten über 80 Jahre vertragen eine Radiochemotherapie nicht. Angesichts der alternden Bevölkerung besteht ein dringender klinischer Bedarf, Alternativen zur Radiochemotherapie zu finden.

Es wurde ein Unterschied in der Zusammensetzung und Diversität der Darmmikrobiota bei Patienten festgestellt, die auf eine Immuntherapie ansprachen und nicht auf sie ansprachen, sowie bei Patienten, bei denen nach einer Strahlentherapie unterschiedlich starke Toxizitäten auftraten. Dies weist darauf hin, dass die Mikrobiota zur Vorhersage, Vorbeugung oder Behandlung einer Strahlenenteropathie genutzt werden könnte. Eine häufige Nebenwirkung bei Beckenbestrahlungspatienten ist Durchfall. Viele Patienten mit Beckenbestrahlung erhalten eine Form von Ballaststoffen, die als Flohsamenschalen (Ispaghulaschale oder FybogelTM) bekannt sind, um ihre Durchfallsymptome zu lindern. Ballaststoffe wie Flohsamen und Inulin sind unverdauliche Kohlenhydrate, die in Obst, Gemüse, Vollkornprodukten und Hülsenfrüchten vorkommen. Sie werden von den Darmbakterien anaerob fermentiert und produzieren SCFAs, einschließlich Acetat, Propionat und Butyrat. SCFAs sind die Hauptakteure im Zusammenspiel von Ernährung, Mikrobiota und Gesundheit und haben entzündungshemmende und auch antitumorogene Eigenschaften.

Eine hohe Aufnahme von Ballaststoffen senkt nachweislich das Risiko für Typ-2-Diabetes, Darmkrebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie die Verdauung und Absorption von Makronährstoffen verringert und die Kontaktzeit von Karzinogenen mit dem Darmlumen verkürzt. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Aufnahme von Ballaststoffzusätzen in die Ernährung die Reaktion des Tumors auf eine Strahlentherapie verändern könnte. Sollte sich dies am Menschen bestätigen, wäre dies ein großer Fortschritt in der Patientenbehandlung.

In einem Mausmodell für Kolitis, das ähnliche akute Symptome wie bei einer Strahlentherapie aufwies, reduzierte die Zugabe von Flohsamen zur Nahrung die Entzündung des Dickdarms und schützte die engen Darmverbindungen. Dies verhinderte das Eindringen luminaler Entzündungsmoleküle durch die Darmwand. In einem ähnlichen Modellsystem reduzierte Flohsamen die Schwere der Kolitis bei C57BL/6-spezifischen pathogen- und keimfreien Mäusen über mikrobiotaabhängige und unabhängige Mechanismen.

Inulin, ein weiterer Ballaststoff, wird im proximalen Dickdarm schnell fermentiert. Hier steigert es selektiv das Wachstum der Butyratproduzenten Faecalibacterium prausnitzii und Bifidobacterium spp.. Bifidobakterien werden mit Antitumorwirkungen und einer gesteigerten dendritischen Zellfunktion in Verbindung gebracht, was zu einem erhöhten Priming und einer Akkumulation zytotoxischer T-Zellen (CD8+) in der Tumormikroumgebung führt.

Die Forscher fanden in unseren Mausstudien vielversprechende vorläufige Daten, die darauf hindeuten, dass Flohsamen mit Inulin die Tumorkontrolle verbessern. Immungeschwächte Mäuse, denen eine 10 %ige Inulin-Diät verabreicht wurde, zeigten nach 6 grauer (Gy) ionisierender Strahlung eine verbesserte Tumorkontrolle. Immunkompetente Mäuse zeigten bei Gabe von Flohsamen plus Inulin im Vergleich zu einer normalen oder ballaststoffarmen Ernährung ein verzögertes Tumorwachstum, begleitet von einer deutlich erhöhten Tumorinfiltration zytotoxischer T-Zellen. Flohsamen plus Inulin steigerten im Vergleich zu einer ballaststoffarmen Diät oder Flohsamen allein auch deutlich den Prozentsatz des verbleibenden Darms nach 14 Gy. Eine Flohsamen-plus-Inulin-Diät veränderte auch die Darmimmunität, insbesondere die B-Zellen. Darüber hinaus erzielten CD8+ (zytotoxische) T-Zellen in UPPL 1591-Allotransplantaten mit Blasenkrebszellen von Mäusen höhere Werte für Flohsamen und Flohsamen plus Inulin als für Flohsamen plus resistente Stärke. Im Vergleich zu Menschen sind Inzuchtmäuse jedoch genetisch ähnlicher und werden unter kontrollierten Umweltbedingungen gehalten, sodass Menschen wahrscheinlich eine größere Variabilität in der Reaktion auf Ballaststoffinterventionen zeigen.

Die Forscher werden eine Gruppe menschlicher Teilnehmer untersuchen, um die Toleranz und Reaktionen auf Inulin und Flohsamen plus Inulin im Hinblick auf intestinale Nebenwirkungen, signifikante Veränderungen in der Mikrobiota, SCFA-Spiegel in Plasma und Kot sowie entzündliche Zytokine im Plasma zu beurteilen. Die Forscher werden auch untersuchen, ob Responder und Non-Responder innerhalb der Studie anhand der Basisinformationen zur Ernährung und/oder der mikrobiellen Aktivität (basierend auf fäkalen SCFA-Messungen) identifiziert werden können, da die aktuelle Ernährung einer Person ihre Reaktion auf eine Änderung der Ballaststoffe beeinflusst.