Utforsking av virkningsmekanismen til kostfiber på tarmmikrobiota og metabolitter (MERLIN)

Av alle pasienter som fikk strålebehandling for kreft i 2018 og 2019, ble 28,6 % behandlet for en malignitet i bekkenet. Dosen strålebehandling som er nødvendig for å kurere svulsten forårsaker ofte bivirkninger i det omkringliggende friske vevet, som kan påvirke pasientens livskvalitet betydelig. Kjemoterapi, tillegg av kjemoterapi til strålebehandling, forbedrer tumorhelbredelsen ved å strålesensibilisere svulsten, men på bekostning av forverrede normalvevseffekter. De fleste pasienter over 80 år er ikke i stand til å tolerere kjemoradiasjon. Med en aldrende befolkning er det et presserende klinisk behov for å finne alternativer til kjemoradiasjon.

En forskjell i sammensetningen og mangfoldet av tarmmikrobiota er funnet hos respondere versus ikke-respondere på immunterapi og hos pasienter som opplever forskjellige nivåer av toksisitet etter strålebehandling. Dette indikerer at mikrobiotaen kan brukes til å forutsi, forebygge eller behandle stråleenteropati. En ofte funnet bivirkning hos pasienter med bekkenstrålebehandling er diaré. Mange pasienter med bekkenstrålebehandling får en form for kostfiber, kjent som psyllium husk (ispaghula husk eller FybogelTM) for å håndtere diarésymptomene. Kostfibre som psyllium og inulin er ufordøyelige karbohydrater som finnes i frukt, grønnsaker, fullkorn og belgfrukter. De er anaerobt gjæret av tarmbakterier, og produserer SCFAer, inkludert acetat, propionat og butyrat. SCFA er de viktigste utøverne i samspillet mellom kosthold, mikrobiota og helse, og har antiinflammatoriske og også anti-tumorogene egenskaper.

Et høyt inntak av kostfiber er bevist å redusere risikoen for type 2 diabetes, tykktarmskreft og hjerte- og karsykdommer ved å redusere fordøyelsen og absorpsjonen av makronæringsstoffer og redusere kontakttiden mellom kreftfremkallende stoffer med tarmlumen. Det er nye bevis for at inkludering av kostfibertilskudd i kostholdet kan endre tumorresponsen på strålebehandling. Hvis det bekreftes hos mennesker, vil dette være et stort fremskritt i pasientbehandling.

I en musemodell av kolitt, som viser lignende akutte symptomer som de som skyldes strålebehandling, reduserte tilsetningen av psyllium i kosten tykktarmsbetennelse og beskyttet tarmforbindelser. Dette forhindret penetrasjon av luminale inflammatoriske molekyler gjennom tarmveggen. I et lignende modellsystem reduserte psyllium alvorlighetsgraden av kolitt i C57BL/6-spesifikke patogenfrie og bakteriefrie mus, via mikrobiotaavhengige og uavhengige mekanismer.

Inulin, en annen kostfiber, fermenteres raskt i den proksimale tykktarmen. Her øker den selektivt veksten av butyratprodusenten Faecalibacterium prausnitzii og Bifidobacterium spp.. Bifidobakterier er assosiert med antitumoreffekter og forsterket dendrittiske cellefunksjon som fører til økt cytotoksisk T-celle (CD8+) priming og akkumulering i tumormikromiljøet.

Etterforskerne fant lovende foreløpige data i musestudiene våre, som indikerer at psyllium med inulin forbedrer tumorkontroll. Immundefekte mus matet med 10 % inulin diett hadde en forbedret tumorkontroll etter 6 grå (Gy) ioniserende stråling. Immunkompetente mus viste en forsinket tumorvekst når de fikk psyllium pluss inulin sammenlignet med en normal eller lavfiberdiett, ledsaget av betydelig økt tumorinfiltrasjon av cytotoksiske T-celler. Psyllium pluss inulin økte også betydelig prosentandelen av gjenværende tarm etter 14 Gy sammenlignet med et fiberfattig kosthold eller psyllium alene. En psyllium pluss inulin diett modifiserte også tarmens immunitet, spesielt B-celler. I tillegg, i UPPL 1591-avledede allografter fra museblærekreft, scoret CD8+ (cytotoksiske) T-celler høyere for psyllium og psyllium pluss inulin enn psyllium pluss resistent stivelse. Men sammenlignet med mennesker er innavlede mus genetisk mer like og holdes under kontrollerte miljøforhold, så mennesker vil sannsynligvis vise mer variasjon som respons på kostfiberintervensjon.

Etterforskerne vil studere en gruppe menneskelige deltakere for å vurdere toleranse og respons på inulin og psyllium pluss inulin, når det gjelder tarmbivirkninger, signifikante endringer i mikrobiotaen, nivåer av SCFA i plasma og feces, og plasma inflammatoriske cytokiner. Etterforskerne vil også undersøke om respondere og ikke-responderere i studien kan identifiseres fra baseline diettinformasjon og/eller mikrobiell aktivitet (basert på fecal SCFA-målinger), ettersom et individs nåværende diett vil påvirke deres respons på kostfibermodifisering.