Onderzoek naar het werkingsmechanisme van voedingsvezels op de darmmicrobiota en metabolieten (MERLIN)

Van alle patiënten die in 2018 en 2019 radiotherapie kregen voor kanker, werd 28,6% behandeld voor een bekken maligniteit. De dosis radiotherapie die nodig is om de tumor te genezen, veroorzaakt vaak bijwerkingen in de omliggende gezonde weefsels, die de kwaliteit van leven van de patiënt aanzienlijk kunnen beïnvloeden. Chemoradiatie, de toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie, verbetert de genezingspercentages van tumoren door de tumor radiosensibiliserend te maken, maar gaat ten koste van de verslechtering van de normale weefseleffecten. De meeste patiënten ouder dan 80 jaar kunnen geen chemoradiatie verdragen. Met een vergrijzende bevolking is er een dringende klinische behoefte om alternatieven voor chemoradiatie te vinden.

Er is een verschil gevonden in de samenstelling en diversiteit van de darmmicrobiota bij responders versus non-responders op immunotherapie en bij patiënten die verschillende niveaus van toxiciteit ervaren na radiotherapie. Dit geeft aan dat de microbiota kan worden gebruikt om stralingsenteropathie te voorspellen, voorkomen of behandelen. Een veel voorkomende bijwerking bij bekkenbestralingspatiënten is diarree. Veel bekkenradiotherapiepatiënten krijgen een vorm van voedingsvezels, bekend als psylliumschil (ispaghula-schil of FybogelTM) om hun diarreesymptomen te beheersen. Voedingsvezels zoals psyllium en inuline zijn niet-verteerbare koolhydraten die voorkomen in fruit, groenten, volle granen en peulvruchten. Ze worden anaëroob gefermenteerd door de darmbacteriën en produceren SCFA's, waaronder acetaat, propionaat en butyraat. SCFA's zijn de belangrijkste spelers in het samenspel tussen voeding, microbiota en gezondheid, en hebben ontstekingsremmende en ook antitumorverwekkende eigenschappen.

Het is bewezen dat een hoge inname van voedingsvezels het risico op diabetes type 2, darmkanker en hart- en vaatziekten vermindert door de vertering en opname van macronutriënten te verminderen en de contacttijd van kankerverwekkende stoffen met het darmlumen te verkorten. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de opname van voedingsvezelsupplementen in het dieet de reactie van de tumor op radiotherapie zou kunnen wijzigen. Als dit bij mensen wordt bevestigd, zou dit een grote vooruitgang zijn in de behandeling van patiënten.

In een muismodel van colitis, dat vergelijkbare acute symptomen vertoonde als die van radiotherapie, verminderde de toevoeging van psyllium aan het dieet de ontsteking van de dikke darm en beschermde intestinale tight junctions. Dit verhinderde de penetratie van luminale ontstekingsmoleculen door de darmwand. In een vergelijkbaar modelsysteem verminderde psyllium de ernst van colitis bij C57BL/6-specifieke pathogeenvrije en kiemvrije muizen, via microbiota-afhankelijke en onafhankelijke mechanismen.

Inuline, een andere voedingsvezel, wordt snel gefermenteerd in de proximale dikke darm. Hier verhoogt het selectief de groei van de butyraatproducent Faecalibacterium prausnitzii en Bifidobacterium spp.. Bifidobacteriën worden geassocieerd met antitumoreffecten en verbeterde dendritische celfunctie, wat leidt tot verhoogde cytotoxische T-cel (CD8+) priming en accumulatie in de micro-omgeving van de tumor.

De onderzoekers vonden veelbelovende voorlopige gegevens in onze muizenstudies, die erop wijzen dat psyllium met inuline de tumorcontrole verbetert. Immunodeficiënte muizen die een dieet met 10% inuline kregen, hadden een verbeterde tumorcontrole na 6 grijze (Gy) ioniserende straling. Immunocompetente muizen vertoonden een vertraagde tumorgroei bij het ontvangen van psyllium plus inuline in vergelijking met een normaal of vezelarm dieet, vergezeld van significant verhoogde tumorinfiltratie van cytotoxische T-cellen. Psyllium plus inuline verhoogde ook significant het percentage darmresten na 14 Gy in vergelijking met een vezelarm dieet of alleen psyllium. Een dieet met psyllium plus inuline veranderde ook de darmimmuniteit, met name B-cellen. Bovendien scoorden CD8+ (cytotoxische) T-cellen in UPPL 1591-afgeleide allotransplantaten van muizenblaaskankercellen hoger voor psyllium en psyllium plus inuline dan voor psyllium plus resistent zetmeel. In vergelijking met mensen lijken ingeteelde muizen echter genetisch meer op elkaar en worden ze in gecontroleerde omgevingsomstandigheden gehouden, dus mensen zullen waarschijnlijk meer variabiliteit vertonen als reactie op interventie met voedingsvezels.

De onderzoekers zullen een groep menselijke deelnemers bestuderen om de tolerantie en reacties op inuline en psyllium plus inuline te beoordelen, in termen van intestinale bijwerkingen, significante veranderingen in de microbiota, niveaus van SCFA's in plasma en feces, en plasma-inflammatoire cytokines. De onderzoekers zullen ook onderzoeken of responders en non-responders binnen het onderzoek kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van baseline voedingsinformatie en/of microbiële activiteit (gebaseerd op fecale SCFA-metingen), aangezien het huidige dieet van een individu zijn reactie op modificatie van voedingsvezels zal beïnvloeden.