Изучение механизма действия пищевых волокон на микробиоту и метаболиты кишечника (MERLIN)

Из всех пациентов, получавших лучевую терапию по поводу рака в 2018 и 2019 годах, 28,6% лечились от злокачественных новообразований органов малого таза. Доза лучевой терапии, необходимая для лечения опухоли, часто вызывает побочные эффекты в окружающих здоровых тканях, что может существенно повлиять на качество жизни пациентов. Химиолучевая терапия, добавление химиотерапии к лучевой терапии, повышает показатели излечения опухоли за счет радиосенсибилизации опухоли, но за счет ухудшения воздействия на нормальные ткани. Большинство пациентов старше 80 лет не переносят химиолучевую терапию. При старении населения существует острая клиническая потребность в поиске альтернатив химиолучевой терапии.

Различия в составе и разнообразии микробиоты кишечника были обнаружены у пациентов, ответивших на иммунотерапию, и у пациентов, не ответивших на иммунотерапию, а также у пациентов, испытывающих различные уровни токсичности после лучевой терапии. Это указывает на то, что микробиоту можно использовать для прогнозирования, предотвращения или лечения лучевой энтеропатии. Часто встречающимся побочным эффектом у пациентов с лучевой терапией органов малого таза является диарея. Многие пациенты с лучевой терапией органов малого таза получают форму пищевых волокон, известную как шелуха подорожника (ispaghula husk или FybogelTM), для облегчения симптомов диареи. Пищевые волокна, такие как подорожник и инулин, представляют собой неперевариваемые углеводы, содержащиеся во фруктах, овощах, цельнозерновых и бобовых культурах. Они анаэробно ферментируются кишечными бактериями с образованием короткоцепочечных жирных кислот, включая ацетат, пропионат и бутират. SCFAs являются основными участниками взаимодействия между диетой, микробиотой и здоровьем и обладают противовоспалительными, а также противоопухолевыми свойствами.

Доказано, что высокое потребление пищевых волокон снижает риск диабета 2 типа, рака толстой кишки и сердечно-сосудистых заболеваний за счет уменьшения переваривания и всасывания макроэлементов и сокращения времени контакта канцерогенов с просветом кишечника. Появляются доказательства того, что включение пищевых добавок с клетчаткой в ​​рацион может изменить реакцию опухоли на лучевую терапию. Если это подтвердится на людях, это станет большим достижением в лечении пациентов.

В модели колита на мышах с острыми симптомами, сходными с симптомами лучевой терапии, добавление псиллиума в рацион уменьшало воспаление толстой кишки и защищало плотные соединения кишечника. Это предотвратило проникновение люминальных воспалительных молекул через стенку кишечника. В аналогичной модельной системе псиллиум уменьшал тяжесть колита у мышей, свободных от специфических патогенов и микробов C57BL / 6, с помощью зависимых от микробиоты и независимых механизмов.

Инулин, другое пищевое волокно, быстро ферментируется в проксимальном отделе толстой кишки. Здесь он избирательно увеличивает рост продуцента бутирата Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium spp.. Бифидобактерии связаны с противоопухолевым действием и усиленной функцией дендритных клеток, что приводит к усилению примирования цитотоксических Т-клеток (CD8+) и их накоплению в микроокружении опухоли.

Исследователи обнаружили обнадеживающие предварительные данные в наших исследованиях на мышах, указывающие на то, что псиллиум с инулином усиливает контроль над опухолью. У мышей с иммунодефицитом, получавших диету с содержанием 10% инулина, наблюдался улучшенный контроль опухоли после ионизирующего облучения в дозе 6 Гр (Гр). У иммунокомпетентных мышей наблюдалась задержка роста опухоли при приеме псиллиума плюс инулина по сравнению с нормальной диетой или диетой с низким содержанием клетчатки, что сопровождалось значительно повышенной инфильтрацией опухоли цитотоксическими Т-клетками. Псиллиум в сочетании с инулином также значительно увеличивал процент содержимого кишечника, оставшегося после 14 Гр, по сравнению с диетой с низким содержанием клетчатки или только псиллиумом. Диета с подорожником и инулином также модифицировала кишечный иммунитет, особенно В-клетки. Кроме того, в аллотрансплантатах клеток рака мочевого пузыря мышей, полученных из UPPL 1591, CD8+ (цитотоксические) Т-клетки имели более высокие баллы для псиллиума и псиллиума плюс инулин, чем псиллиум плюс резистентный крахмал. Однако по сравнению с людьми инбредные мыши генетически более похожи и содержатся в контролируемых условиях окружающей среды, поэтому люди, вероятно, продемонстрируют большую изменчивость в ответ на введение пищевых волокон.

Исследователи изучат группу участников-людей, чтобы оценить переносимость и реакцию на инулин и псиллиум плюс инулин с точки зрения кишечных побочных эффектов, значительных изменений в микробиоте, уровней SCFAs в плазме и фекалиях и воспалительных цитокинов в плазме. Исследователи также изучат, можно ли в рамках исследования определить респондеров и нереспондеров на основе исходной информации о диете и/или микробной активности (на основе измерений фекальных SCFAs), поскольку текущая диета человека будет влиять на его реакцию на модификацию пищевых волокон.