再発または難治性の急性骨髄性白血病に対するアザシチジンおよびベネトクラクスを用いたQ702の第I相試験

包含基準:

1. 参加者は、国際コンセンサス分類 2022 または WHO 2022 分類に従って、AML、または芽球率 10% ～ 19% の MDS/AML の確定診断を受けている必要があります。23,24
2. 急性前骨髄球性白血病（APL）を除く、R/R AMLまたはR/R MDS/AMLを患い、利用可能な標準治療の選択肢がない18歳以上の参加者。

3. 再発または難治性の疾患は、標準的な基準によって次のように定義されます。

   ａ．再発：骨髄芽球≧５％、血液中の芽球の再出現、またはＣＲ／ＣＲｉ／ＭＬＦＳ達成後の髄外疾患の発症 ｂ． 難治性：初期治療後に CR/CRi/MLFS を達成できず、芽球が 5% 以上の血液および/または骨髄評価による持続性白血病の証拠あり c． 患者が再発または難治性であるとみなされるための適切な事前治療には、以下のいずれかが含まれます。 プリン類似体を含む強化導入化学療法レジメン（FLAG-Ida、CLIA、CLAG-Mなど）の少なくとも1サイクル、またはベネトクラクスの有無にかかわらず同様のレジメン。25、26 ii. ベネトクラクスによる集中導入化学療法を少なくとも1サイクル（例：7サイクル）

   + 3 または CPX-351 とベネトクラクスまたは同様のレジメン iii． ベネトクラクスを使用しない、7 + 3 または 5 + 2 または同様のレジメンなどの集中導入化学療法の少なくとも 2 サイクル iv。 HMA/LDAC +/- 他の薬剤を併用したベネトクラクスの 2 サイクル

   • HMA 単独の 4 サイクル
   • 集中化学療法後の初回再発の若年/健康患者(60歳未満)は、初回寛解(CR1)期間が12か月以内の場合のみ対象となります。 d. 持続的または新たなTP53変異を伴って再発した患者は、CR1期間に関係なく適格となる。 e. HMA + ベネトクラクスベースの維持療法で再発した高齢/不適合患者は、CR1 期間に関係なく対象となります。
4. ECOG PS 0 ～ 1

5. 同種SCT後に再発した参加者は、すべての移植関連毒性から回復し、すべての免疫抑制を解除し、グレード1以下の慢性GVHDを患っていれば適格となる可能性がある。

   ステロイドの生理的（「補充」）用量（プレドニゾン 10 mg 以下または同等品）は許容される場合があります。 患者は、研究に登録する前に、少なくとも2週間または5半減期のいずれか長い方の間、カルシニューリン阻害剤を含むすべての免疫抑制を中止しなければなりません。

6. FLT3、IDH1/2阻害剤などの利用可能なFDA承認の治療法を適用可能な変異を有する参加者は、FDA承認の適切な治療選択肢を使い果たした後に登録することができます。
7. 再生不良性貧血、骨髄異形成症候群（MDS）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、骨髄増殖性疾患または新生物（MPDまたはMPN）などの先行疾患（AHD）を有し、先行血液疾患に対してAMLに適したレジメンを以前に受けたことのある参加者、上記のように、AML に進行した患者は、用量漸増コホートおよびサルベージ用量拡大コホートの対象となります。 これは、「治療を受けた続発性AML」患者の転帰が不良であると認識されているためです。27,28
8. 適切な肝機能（増加がギルバート病によるものでない限り、総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限（ULN）、および AST および/または ALT ≤ 2 x ULN）。
9. Cockcroft-Gault 式または MDRD 式によって計算されるか、24 時間の採尿によって測定されるクレアチニン クリアランス ≥ 45 mL/min の適切な腎機能。

10. これらの薬剤が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、またこの試験で使用される他の治療薬には催奇形性がある可能性があるため、妊娠の可能性のある女性と男性は、試験参加前から試験期間中、適切な避妊法（ホルモン剤または避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。最後の治療から少なくとも90日間参加していること。

    ａ． これには、患者が以下のいずれかの該当する除外要因を呈しない限り、月経の開始（早ければ 8 歳）から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。 ii. -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。 iii. 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンとエストラジオール、骨盤全体への放射線療法を受けている人）。 iv. -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。

    b.承認された避妊方法は次のとおりです: ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リングなど）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、コンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 c. このプロトコルで治療を受ける、またはこのプロトコルに登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および治療完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。

11. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. t(15;17) 核型異常を持つ参加者。
2. 参加者の白血球数は > 15 x 10⁹/L です。 支持療法として使用されるヒドロキシ尿素および/またはシタラビン（合計 2 g/m2 まで）は、登録前にこの基準を満たすことが許可されています。
3. -治験治療の初回投与前の2週間以内に、細胞傷害性化学療法、標的療法、放射線療法、免疫療法、またはその他の臨床試験療法を以前に使用したことがある。 参加者は、以前の治療に関連したすべての毒性から回復している必要があります。 参加者は、この休薬期間中に白血球数を制御するためにヒドロキシウレアまたはシタラビンを投与される場合があります。
4. 症候性または制御不能なCNS白血病を患っていることがわかっている参加者。
5. 参加者は、全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症を患っており、適切な治療にもかかわらず改善が見られず、感染に関連する兆候/症状が進行中である。

6. 活動性の眼科疾患、例えば、網膜色素上皮（RPE）/光受容体疾患（網膜色素変性症、錐体桿体ジストロフィー、ベストジストロフィー、シュタルガルト病（STGD）、黄斑変性など）。 例外:

   1. 加齢に関連するか、眼疾患や全身疾患（糖尿病、ドライアイ、白内障、未矯正の屈折異常など）に起因する軽度のぼやけた視力は、既存の網膜症や網膜症の証拠にならないとみなされる場合、眼科医の裁量により許可される場合があります。薬剤誘発性網膜症の素因を引き起こす可能性のある状態。
   2. 評価可能な片眼のみを持ち、既存の網膜症の証拠がない参加者は、主任研究者の裁量により許可される場合があります。
7. 既知の急性または慢性肝疾患、肝硬変、肝機能検査値の上昇または原因不明のLFTの上昇を伴う脂肪肝のある参加者。
8. 治療医師の判断による、非代償性うっ血性心不全NYHAクラスIII/IV、臨床的に重大な制御不能な不整脈、急性呼吸不全、不安定または非代償性肺疾患を含む活動性および制御不能な併存疾患。
9. 非代償性うっ血性心不全、低カリウム血症、心拍数（QTc）（フリデリシアの公式を使用して計算）で補正されたQT間隔の延長（男性の場合は450ミリ秒を超える、女性の場合は470ミリ秒を超える）、またはQT延長症候群、またはトルサード・デの病歴ポワント。
10. -治験責任医師の判断により、経口治験薬の吸収を妨げる可能性のある重度の胃腸疾患または代謝疾患のある参加者。
11. それぞれ検出可能なウイルス DNA または RNA を伴う既知の活動性 B 型肝炎 (HBV) または C 型肝炎 (HCV) 感染、または既知の HIV または HTLV-1 感染。
12. 研究者の意見において、研究への参加や遵守を妨げる可能性がある、または患者の安全を損なう可能性があるその他の医学的、心理的、または社会的状態。
13. -患者が登録の少なくとも1か月前に化学療法および/または手術および/または放射線療法による根治的治癒を目的とした治療を完了している場合を除く、過去の悪性腫瘍。 以下の症状に対する根治的治療を完了した参加者は、根治的治療を目的とした治療の完了直後、創傷治癒後、検査または画像検査または細胞診/病理学による残存疾患の証拠がない場合（非黒色腫皮膚がんなど）、直ちに資格を得ることができます。または、任意の非浸潤性癌腫、例えば、非浸潤性乳管癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、限局性前立腺癌、前癌性結腸ポリープなど。

14. スクリーニング前4週間以内の大手術、または完全に治癒していない大きな創傷。

    - 法的保護措置（後見、信託または正義の保護）を受けている参加者、および/または管理されていない精神疾患の併存疾患、進行中の違法薬物乱用、何らかの障害がある、またはこの臨床試験の治療、追跡調査、要件および手順に従うことを望まない参加者。

15. 薬物成分または希釈剤を研究するための既知の過敏症または重度のアレルギー
16. 授乳中の女性、尿または血清妊娠検査で陽性反応が出た妊娠の可能性のある女性（WOCBP）、または適切な避妊を維持する意思のないWOCBP。
17. 研究薬剤には催奇形性または流産促進作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 研究薬による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象（AE）の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的に存在するため、母親がこの研究で治療を受ける場合は母乳育児を中止する必要があります。