Fase I undersøgelse af Q702 med azacitidin og venetoclax til recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have en bekræftet diagnose af AML eller MDS/AML med 10 % til 19 % blaster i henhold til den internationale konsensusklassifikation 2022 eller WHO 2022-klassifikationen.23,24
2. Deltagere ≥18 år med R/R AML eller R/R MDS/AML, bortset fra akut promyelocytisk leukæmi (APL), uden tilgængelige standardbehandlingsmuligheder.

3. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom defineret af standardkriterier som følger:

   en. Tilbagefald: Knoglemarvsblaster ≥ 5 %, tilbagevenden af ​​blaster i blodet eller udvikling af ekstramedullær sygdom efter opnåelse af CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Manglende opnåelse af CR/CRi/MLFS efter indledende behandling, med tegn på vedvarende leukæmi ved blod- og/eller knoglemarvsevaluering med blaster ≥5 %. Passende forudgående terapi, for at patienten kan anses for at være recidiverende eller refraktær omfatter en af ​​følgende: i. Mindst 1 cyklus af purinanalog indeholdende intensiv induktionskemoterapi regime, f.eks. FLAG-Ida, CLIA eller CLAG-M eller lignende regimer med eller uden venetoclax.25,26 ii. Mindst 1 cyklus med intensiv induktionskemoterapi med venetoclax, f.eks. 7

   + 3 eller CPX-351 med venetoclax eller lignende regimer iii. Mindst 2 cyklusser med intensiv induktionskemoterapi såsom 7 + 3 eller 5 + 2 eller lignende regimer uden venetoclax iv. 2 cyklusser af venetoclax med HMA/LDAC +/- andre midler

   • 4 cyklusser af HMA alene
   • Yngre/fit patienter (<60 år) i første tilbagefald efter intensiv kemoterapi vil kun være berettiget, hvis den første remission (CR1) varighed var ≤12 måneder. d. Patienter, der får tilbagefald med vedvarende eller ny TP53-mutation, vil være kvalificerede uanset CR1-varighed. e. Ældre/uegnede patienter, som får tilbagefald på HMA + venetoclax-baseret vedligeholdelsesregime, vil være kvalificerede uanset CR1-varighed.
4. ECOG PS 0 til 1

5. Deltagere, der får tilbagefald efter allo-SCT, kan være berettigede, hvis de er kommet sig over alle transplantationsrelaterede toksiciteter og ikke har nogen immunsuppression, med højst grad 1 kronisk GVHD.

   Fysiologisk ("erstatnings") dosis af steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være acceptabel. Patienter skal have fri for al immunsuppression, inklusive calcineurinhæmmere, i mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før optagelse i undersøgelsen.

6. Deltagere med handlingsegnede mutationer med tilgængelige FDA-godkendte behandlinger, f.eks. FLT3, IDH1/2-hæmmere, kan tilmeldes, efter at de har udtømt passende rækker af FDA-godkendte behandlingsmuligheder.
7. Deltagere med forudgående hæmatologisk lidelse (AHD), f.eks. aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller myeloproliferativ lidelse eller neoplasma (MPD eller MPN), som tidligere har modtaget et regime, der er passende til AML for den forudgående hæmatologiske lidelse , som beskrevet ovenfor, og har udviklet sig til AML, vil være berettiget til dosisoptrapning og redningsdosisudvidelseskohorter. Dette skyldes erkendte dårlige resultater hos sådanne patienter med "behandlet sekundær AML".27,28
8. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom, og ASAT og/eller ALAT ≤ 2 x ULN).
9. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatininclearance ≥ 45 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen eller MDRD-ligningen eller målt ved 24-timers urinopsamling.

10. Virkningerne af disse midler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed deltagelse, og i mindst 90 dage efter sidste behandling.

    en. Dette omfatter alle kvindelige patienter mellem starten af ​​menstruation (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer sig for en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder). ii. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet). iv. Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    b. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. c. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.

11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med t(15;17) karyotypisk abnormitet.
2. Deltageren har et antal hvide blodlegemer > 15 x 10⁹/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (op til 2 g/m2 i alt), der anvendes som støttende behandling, er tilladt at opfylde dette kriterium før tilmelding.
3. Forudgående brug af enhver cytotoksisk kemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi eller andre kliniske forsøgsterapier inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagerne skulle være kommet sig over alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter. Deltagerne kan modtage hydroxyurinstof eller cytarabin til kontrol af antallet af hvide blodlegemer i denne udvaskningsperiode.
4. Deltagere med kendt symptomatisk eller ukontrolleret CNS leukæmi.
5. Deltageren har systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende behandling.

6. Aktive oftalmologiske lidelser, f.eks. retinalt pigmentepitel (RPE)/fotoreceptorlidelser såsom retinitis pigmentosa, keglestavsdystrofier, Bests dystrofi, Stargardt sygdom (STGD), makuladegeneration. Undtagelser:

   1. Mildt sløret syn, enten aldersrelateret eller på grund af okulær eller systemisk lidelse (f.eks. diabetes, tørre øjne, grå stær, ukorrigeret refraktionsabnormitet) kan tillades efter en øjenlæges skøn, hvis det anses for ikke at udgøre tegn på allerede eksisterende retinopati eller en tilstand med potentiale til at forårsage en disposition for lægemiddelinduceret retinopati.
   2. Deltagere med kun et øje, der kan vurderes og ingen tegn på allerede eksisterende retinopati, kan tillades efter hovedforskerens skøn.
7. Deltagere med kendt akut eller kronisk leversygdom, skrumpelever, hepatisk steatose med forhøjede leverfunktionstests eller forhøjede LFT'er af ukendt ætiologi.
8. Aktive og ukontrollerede komorbiditeter, herunder dekompenseret kongestiv hjertesvigt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant, ukontrolleret arytmi, akut respirationssvigt, ustabil eller dekompenseret lungesygdom, som vurderet af den behandlende læge.
9. Dekompenseret kongestiv hjertesvigt, hypokaliæmi, forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) (som beregnet ved hjælp af Fridericias formel) til mere end 450 msek for mænd eller til mere end 470 msek for kvinder eller lang QT-syndrom, eller historie med Torsades de pointes.
10. Deltagere med enhver alvorlig mave-tarm- eller metabolisk tilstand, som kunne interferere med absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin som bestemt af investigator.
11. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) infektion med henholdsvis påviselig viral DNA eller RNA eller kendt HIV eller HTLV-1 infektion.
12. Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller compliance, eller kompromittere patientsikkerheden efter investigators mening.
13. Enhver tidligere malignitet, undtagen når patienten har afsluttet den endelige kurative hensigtsbehandling med kemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling mindst 1 måned før indskrivning. Deltagere, der har afsluttet den endelige behandling for følgende tilstande, kan være berettiget umiddelbart efter afslutning af den endelige behandling med kurativ hensigt, efter heling af sår, og ingen tegn på resterende sygdom ved undersøgelse eller billeddiagnostik eller cytologi/patologi, f.eks. hudkræft uden melanom, eller et hvilket som helst karcinom in situ, f.eks. duktalt carcinom in situ, urothelial cancer, livmoderhalskræft, lokaliseret prostatacancer, præ-cancerøs colon polyp, etc.

14. Større operation inden for 4 uger før screening eller et større sår, der ikke er helt helet.

    - Deltagere under retsbeskyttelsesforanstaltning (værgemål, tillidshverv eller retfærdighedsbeskyttelse) og/eller ukontrollerede psykiatriske følgesygdomme, igangværende ulovligt stofmisbrug, enhver svækkelse eller manglende vilje til at overholde behandlingerne, opfølgningen, kravene og procedurerne i dette kliniske forsøg.

15. En kendt overfølsomhed eller alvorlig allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller fortyndingsmidler
16. Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest eller WOCBP, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention.
17. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidler kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.