Fázisú Q702 vizsgálata azacitidinnel és Venetoclaxszal a visszaeső vagy refrakter akut mieloid leukémiára

Bevételi kritériumok:

1. A 2022-es Nemzetközi Konszenzus Osztályozás vagy a WHO 2022-es besorolása szerint a résztvevőknek megerősített diagnózissal kell rendelkezniük az AML vagy MDS/AML 10-19%-os blasztokkal.23,24
2. R/R AML-ben vagy R/R MDS/AML-ben szenvedő, ≥18 év feletti résztvevők, kivéve az akut promielocitás leukémiát (APL), és nem állnak rendelkezésre standard kezelési lehetőségek.

3. Kiújult vagy refrakter betegség, amelyet standard kritériumok határoznak meg a következők szerint:

   a. Relapszus: Csontvelő-blasztok ≥5%, blasztok újbóli megjelenése a vérben, vagy extramedulláris betegség kialakulása a CR/CRi/MLFS elérése után b. Refrakter: CR/CRi/MLFS el nem érése a kezdeti kezelést követően, perzisztáló leukémia bizonyítéka a vér és/vagy a csontvelő értékelése alapján, blasztok ≥5% c. A megfelelő előzetes terápia ahhoz, hogy a beteget relapszusnak vagy refrakternek tekintsék, a következők bármelyike: i. Legalább 1 ciklus purin analógot tartalmazó intenzív indukciós kemoterápiás sémát, például FLAG-Ida, CLIA vagy CLAG-M vagy hasonló kezelési rendeket venetoklaxszal vagy anélkül.25,26 ii. Legalább 1 intenzív indukciós kemoterápia ciklus venetoclaxszal, például 7

   + 3 vagy CPX-351 venetoclax vagy hasonló kezelési renddel iii. Legalább 2 intenzív indukciós kemoterápia ciklus, például 7 + 3 vagy 5 + 2 vagy hasonló kezelési rend venetoclax nélkül iv. 2 ciklus venetoclax HMA/LDAC +/- egyéb szerekkel

   • 4 ciklus HMA önmagában
   • Az intenzív kemoterápiát követő első relapszusban lévő fiatalabb/fitt betegek (<60 év) csak akkor vehetők igénybe, ha az első remisszió (CR1) időtartama ≤12 hónap volt. d. A tartós vagy új TP53 mutációval kiújuló betegek a CR1 időtartamától függetlenül jogosultak lesznek. e. Azok az idősebb/alkalmatlan betegek, akik HMA + venetoclax alapú fenntartó kezelést kaptak, a CR1 időtartamától függetlenül jogosultak.
4. ECOG PS 0-1

5. Az allo-SCT után visszaeső résztvevők akkor lehetnek jogosultak, ha felépültek az összes transzplantációval összefüggő toxicitásból, és nem kaptak semmilyen immunszuppressziót, és legfeljebb 1. fokozatú krónikus GVHD-vel rendelkeznek.

   A szteroidok fiziológiás ("pótló") dózisa (≤10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) elfogadható lehet. A vizsgálatba való beiratkozás előtt a betegeknek legalább 2 hétig vagy 5 felezési időn keresztül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, minden immunszuppressziót, beleértve a kalcineurin-gátlókat is, ki kell zárniuk.

6. Az FDA által jóváhagyott terápiákkal, például FLT3-, IDH1/2-inhibitorokkal rendelkező, működőképes mutációkkal rendelkező résztvevők beiratkozhatnak, miután kimerítették az FDA által jóváhagyott kezelési lehetőségek megfelelő sorát.
7. Előzetes hematológiai rendellenességben (AHD), például aplasztikus anémiában, mielodiszpláziás szindrómában (MDS), krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) vagy mieloproliferatív rendellenességben vagy daganatban (MPD vagy MPN) szenvedő résztvevők, akik korábban megkapták az AML-nek megfelelő kezelést a megelőző hematológiai rendellenesség miatt , a fent leírtak szerint, és AML-be fejlődtek, jogosultak lesznek a dóziseszkalációra és a mentődózis-bővítési kohorszokra. Ez annak köszönhető, hogy az ilyen betegeknél a „kezelt másodlagos AML”-ben szenvedő betegeknél rossz eredmények születtek.27,28
8. Megfelelő májműködés (teljes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha a növekedés Gilbert-kór miatt van, és AST és/vagy ALT ≤ 2 x ULN).
9. Megfelelő vesefunkció ≥ 45 ml/perc kreatinin-clearance mellett a Cockcroft-Gault képlet vagy az MDRD egyenlet alapján számítva, vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve.

10. Ezeknek a szereknek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogén hatásúak lehetnek, a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálat időtartama alatt. az utolsó kezelés után legalább 90 napig.

    a. Ez magában foglalja az összes nőbeteget a menstruáció kezdete (már 8 éves kortól) és 55 éves kora között, kivéve, ha a betegnél érvényes kizáró tényező áll fenn, amely a következők egyike lehet: i. Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs). ii. Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében. iii. Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárkezelésben részesültek). iv. Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.

    b. A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (azaz fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötés vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók , és óvszer plusz spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. c. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kezelés befejezése után 4 hónappal.

11. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

1. t(15;17) kariotípusos rendellenességben szenvedő résztvevők.
2. A résztvevő fehérvérsejtszáma > 15 x 10⁹/L. A szupportív kezelésként használt hidroxi-karbamid és/vagy citarabin (összesen 2 g/m2-ig) teljesítheti ezt a kritériumot a beiratkozás előtt.
3. Bármely citotoxikus kemoterápia, célzott terápia, sugárterápia, immunterápia vagy egyéb klinikai vizsgálati terápia előzetes alkalmazása 2 héten belül, a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A résztvevőknek fel kellett gyógyulniuk minden korábbi, terápiával kapcsolatos toxicitásból. Ebben a kiürülési időszakban a résztvevők hidroxi-karbamidot vagy citarabint kaphatnak a fehérvérsejtek számának szabályozására.
4. Ismert tüneti vagy kontrollálatlan központi idegrendszeri leukémiában szenvedő résztvevők.
5. A résztvevő szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzésben szenved, amely a fertőzéshez kapcsolódó jelek/tünetek folyamatos, a megfelelő kezelés ellenére sem javult.

6. Aktív szemészeti rendellenességek, például retina pigment epitélium (RPE)/fotoreceptor rendellenességek, mint például retinitis pigmentosa, kúp-rúd-dystrophiák, Bests-dystrophia, Stargardt-kór (STGD), makuladegeneráció. Kivételek:

   1. Enyhe homályos látás, akár életkorral összefüggő, akár szem- vagy szisztémás rendellenesség (pl. cukorbetegség, szemszárazság, szürkehályog, nem korrigált fénytörési rendellenesség) miatt, a szemész belátása szerint engedélyezhető, ha úgy ítéli meg, hogy ez nem bizonyíték a már meglévő retinopátiára vagy olyan állapot, amely hajlamot okozhat a gyógyszer által kiváltott retinopátiára.
   2. A vizsgálatvezető belátása szerint engedélyezhetők olyan résztvevők, akiknek csak egy értékelhető szemük van, és nincs bizonyíték a már meglévő retinopátiára.
7. Ismert akut vagy krónikus májbetegségben, cirrhosisban, májzsugorodásban szenvedő résztvevők emelkedett májfunkciós tesztekkel vagy ismeretlen etiológiájú emelkedett LFT-vel.
8. Aktív és nem kontrollált társbetegségek, beleértve a dekompenzált pangásos szívelégtelenséget, NYHA III/IV osztály, klinikailag szignifikáns, kontrollálatlan aritmia, akut légzési elégtelenség, instabil vagy dekompenzált tüdőbetegség, a kezelőorvos megítélése szerint.
9. Dekompenzált pangásos szívelégtelenség, hypokalaemia, megnyúlt QT-intervallum korrigálva a szívfrekvenciával (QTc) (Fridericia képletével számítva) férfiaknál több mint 450 msec-re, vagy több mint 470 msec-re nőknél vagy hosszú QT-szindróma, vagy Torsades de kórtörténete pointes.
10. Olyan súlyos gyomor-bélrendszeri vagy anyagcsere-betegségben szenvedő résztvevők, akik a vizsgáló által megállapítottak szerint megzavarhatják az orális vizsgálati gyógyszerek felszívódását.
11. Ismert aktív hepatitis B (HBV) vagy Hepatitis C (HCV) fertőzés kimutatható vírus DNS-sel vagy RNS-sel, vagy ismert HIV vagy HTLV-1 fertőzés.
12. Bármilyen egyéb egészségügyi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely a vizsgálatban való részvételt vagy a megfelelőséget zavarhatja, vagy a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
13. Bármilyen korábbi rosszindulatú daganat, kivéve, ha a beteg kemoterápiával és/vagy műtéttel és/vagy sugárterápiával végzett végleges gyógyító szándékú kezelést legalább 1 hónappal a felvétel előtt. Azok a résztvevők, akik a következő állapotok miatt definitív kezelést végeztek, azonnal jogosultak lehetnek a végleges gyógyító szándékú terápia befejezése után, a sebek begyógyulása után, és nem mutatható ki maradék betegség vizsgálat vagy képalkotó vizsgálat vagy citológia/patológia, például nem melanómás bőrrák, vagy bármilyen in-situ karcinóma, például in situ duktális karcinóma, urothelrák, méhnyakrák, lokalizált prosztatarák, rák előtti vastagbélpolip stb.

14. Nagy műtét a szűrést megelőző 4 héten belül, vagy súlyos seb, amely nem gyógyult be teljesen.

    - Jogi védelmi intézkedés (gyámság, gondnokság vagy igazságszolgáltatás) hatálya alá tartozó résztvevők és/vagy kontrollálatlan pszichiátriai kísérőbetegségek, folyamatos tiltott szerekkel való visszaélés, bármilyen károsodás vagy nem hajlandó megfelelni a jelen klinikai vizsgálat kezeléseinek, nyomon követésének, követelményeinek és eljárásainak.

15. Ismert túlérzékenység vagy súlyos allergia a vizsgált gyógyszerkomponensekre vagy hígítókra
16. Szoptató nők, fogamzóképes nők (WOCBP) pozitív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel, vagy WOCBP, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást fenntartani.
17. A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a vizsgálati szerek potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejthetnek ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események (AE) kockázata ismeretlen, de potenciálisan az anya vizsgálati szerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ebben a vizsgálatban kezelik.