Estudio de fase I de Q702 con azacitidina y venetoclax para la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado de AML, o MDS/AML con 10 % a 19 % de blastos, según la Clasificación de Consenso Internacional 2022 o la clasificación de la OMS 2022.23,24
2. Participantes ≥18 años con AML R/R o MDS/AML R/R, distintos de la leucemia promielocítica aguda (APL), sin opciones de tratamiento estándar disponibles.

3. Enfermedad recidivante o refractaria definida según los criterios estándar de la siguiente manera:

   a. Recaída: blastos en la médula ósea ≥5%, reaparición de blastos en la sangre o desarrollo de enfermedad extramedular después de alcanzar CR/CRi/MLFS b. Refractario: No lograr CR/CRi/MLFS después del tratamiento inicial, con evidencia de leucemia persistente mediante evaluación de sangre y/o médula ósea con blastos ≥5% c. La terapia previa adecuada para que el paciente sea considerado en recaída o refractario incluye cualquiera de los siguientes: i. Al menos 1 ciclo de análogo de purina que contenga un régimen de quimioterapia de inducción intensiva, por ejemplo, FLAG-Ida, CLIA o CLAG-M o regímenes similares con o sin venetoclax.25,26 ii. Al menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción intensiva con venetoclax, por ejemplo, 7

   + 3 o CPX-351 con venetoclax o regímenes similares iii. Al menos 2 ciclos de quimioterapia de inducción intensiva como 7+3 o 5+2 o regímenes similares sin venetoclax iv. 2 ciclos de venetoclax con HMA/LDAC +/- otros agentes

   • 4 ciclos de HMA solo
   • Los pacientes más jóvenes/en forma (<60 años) en la primera recaída después de una quimioterapia intensiva solo serán elegibles si la duración de la primera remisión (CR1) fue ≤12 meses. d. Los pacientes que recaigan con una mutación TP53 nueva o persistente serán elegibles independientemente de la duración de CR1. mi. Los pacientes mayores o no aptos que recaigan con el régimen de mantenimiento basado en HMA + venetoclax serán elegibles independientemente de la duración de CR1.
4. ECOG PS 0 a 1

5. Los participantes que recaen después de alo-SCT pueden ser elegibles si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el trasplante y no tienen inmunosupresión, con no más de EICH crónica de grado 1.

   Puede ser aceptable una dosis fisiológica ("de reemplazo") de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente). Los pacientes deben dejar de recibir cualquier inmunosupresión, incluidos los inhibidores de la calcineurina, durante al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de inscribirse en el estudio.

6. Los participantes con mutaciones procesables con terapias disponibles aprobadas por la FDA, por ejemplo, inhibidores de FLT3 e IDH1/2, pueden inscribirse después de haber agotado las líneas apropiadas de opciones de tratamiento aprobadas por la FDA.
7. Participantes con antecedente de trastorno hematológico (AHD), por ejemplo, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o trastorno mieloproliferativo o neoplasia (MPD o MPN) que hayan recibido previamente un régimen apropiado para AML para el antecedente de trastorno hematológico , como se describió anteriormente, y han progresado a AML, serán elegibles para las cohortes de aumento de dosis y expansión de dosis de rescate. Esto se debe a los malos resultados reconocidos en estos pacientes con "LMA secundaria tratada".27,28
8. Función hepática adecuada (bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) a menos que el aumento se deba a la enfermedad de Gilbert, y AST y/o ALT ≤ 2 x LSN).
9. Función renal adecuada con aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o la ecuación MDRD o medido mediante recolección de orina de 24 horas.

10. Se desconocen los efectos de estos agentes sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación, y durante al menos 90 días después del último tratamiento.

    a. Esto incluye a todas las pacientes femeninas entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes: i. Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos). ii. Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral. III. Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido radioterapia pélvica completa). IV. Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

    b. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja después de vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables. y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. C. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar el tratamiento.

11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con anomalía cariotípica t(15;17).
2. El participante tiene un recuento de glóbulos blancos > 15 x 10⁹/L. Se permite que la hidroxiurea y/o citarabina (hasta 2 g/m2 en total) utilizadas como cuidados de apoyo cumplan con este criterio antes de la inscripción.
3. Uso previo de cualquier quimioterapia citotóxica, terapia dirigida, radioterapia, inmunoterapia u otras terapias de ensayos clínicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deberían haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia anterior. Los participantes pueden recibir hidroxiurea o citarabina para controlar el recuento de leucocitos durante este período de lavado.
4. Participantes con leucemia del SNC sintomática o no controlada conocida.
5. El participante tiene una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento adecuado.

6. Trastornos oftalmológicos activos, por ejemplo, trastornos del epitelio pigmentario de la retina (EPR)/fotorreceptores tales como retinitis pigmentosa, distrofias de conos y bastones, distrofia de Best, enfermedad de Stargardt (STGD), degeneración macular. Excepciones:

   1. La visión borrosa leve, ya sea relacionada con la edad o debido a un trastorno ocular o sistémico (por ejemplo, diabetes, ojos secos, cataratas, anomalía de refracción no corregida) puede permitirse, a discreción de un oftalmólogo, si se considera que no constituye evidencia de retinopatía preexistente o una condición con el potencial de causar una predisposición a la retinopatía inducida por fármacos.
   2. Se pueden permitir participantes con un solo ojo evaluable y sin evidencia de retinopatía preexistente, a discreción del investigador principal.
7. Participantes con enfermedad hepática aguda o crónica conocida, cirrosis, esteatosis hepática con pruebas de función hepática elevadas o LFT elevadas de etiología desconocida.
8. Comorbilidades activas y no controladas que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva descompensada clase III/IV de la NYHA, arritmia no controlada clínicamente significativa, insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar inestable o descompensada, a juicio del médico tratante.
9. Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, hipopotasemia, intervalo QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) (calculado usando la fórmula de Fridericia) a más de 450 ms para los hombres, o a más de 470 ms para las mujeres o síndrome de QT largo, o antecedentes de Torsades de puntas.
10. Participantes con cualquier afección gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio según lo determine el investigador.
11. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) con ADN o ARN viral detectable, respectivamente, o infección conocida por VIH o HTLV-1.
12. Cualquier otra condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, o comprometer la seguridad del paciente en opinión del investigador.
13. Cualquier neoplasia maligna previa, excepto cuando el paciente haya completado el tratamiento definitivo con intención curativa con quimioterapia y/o cirugía y/o radioterapia al menos 1 mes antes de la inscripción. Los participantes que hayan completado el tratamiento definitivo para las siguientes afecciones pueden ser elegibles inmediatamente después de completar la terapia con intención curativa definitiva, después de la curación de las heridas y sin evidencia de enfermedad residual mediante examen, imágenes o citología/patología, por ejemplo, cánceres de piel no melanoma, o cualquier carcinoma in situ, por ejemplo, carcinoma ductal in situ, cáncer urotelial, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata localizado, pólipo de colon precanceroso, etc.

14. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la evaluación o una herida importante que no ha sanado por completo.

    - Participantes bajo medida de protección legal (tutela, tutela o salvaguardia de la justicia) y/o comorbilidades psiquiátricas no controladas, abuso continuo de sustancias ilícitas, cualquier impedimento o falta de voluntad para cumplir con los tratamientos, seguimiento, requisitos y procedimientos de este ensayo clínico.

15. Hipersensibilidad conocida o alergia grave a los componentes o diluyentes del fármaco del estudio.
16. Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo en suero o orina positiva, o WOCBP que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado.
17. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio pueden tener efectos potenciales teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.