Badanie fazy I leku Q702 z azacytydyną i wenetoklaksem w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną diagnozę AML lub MDS/AML z 10–19% blastów, zgodnie z Międzynarodową Klasyfikację Konsensusu z 2022 r. lub klasyfikację WHO z 2022 r.23,24
2. Uczestnicy w wieku ≥18 lat z R/R AML lub R/R MDS/AML, inną niż ostra białaczka promielocytowa (APL), bez dostępnych standardowych opcji leczenia.

3. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie definiowana według standardowych kryteriów w następujący sposób:

   A. Nawrót: blasty w szpiku kostnym ≥5%, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej po osiągnięciu CR/CRi/MLFS b. Oporny na leczenie: nieosiągnięcie CR/CRi/MLFS po leczeniu początkowym, z cechami przetrwałej białaczki na podstawie oceny krwi i/lub szpiku kostnego z liczbą blastów ≥5% c. Odpowiednie wcześniejsze leczenie umożliwiające uznanie pacjenta z nawrotem choroby lub opornością na leczenie obejmuje którekolwiek z poniższych: Co najmniej 1 cykl analogu puryn zawierający intensywny schemat chemioterapii indukcyjnej, np. FLAG-Ida, CLIA lub CLAG-M lub podobne schematy z wenetoklaksem lub bez niego.25,26 II. Co najmniej 1 cykl intensywnej chemioterapii indukcyjnej z użyciem wenetoklaksu, np. 7

   + 3 lub CPX-351 z wenetoklaksem lub podobnymi schematami iii. Co najmniej 2 cykle intensywnej chemioterapii indukcyjnej, np. 7 + 3 lub 5 + 2 lub podobne schematy bez wenetoklaksu dożylnie. 2 cykle wenetoklaksu z HMA/LDAC +/- innymi środkami

   • 4 cykle samego HMA
   • Młodsi/sprawni pacjenci (<60 lat) z pierwszym nawrotem po intensywnej chemioterapii będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy czas trwania pierwszej remisji (CR1) wynosił ≤12 miesięcy. D. Pacjenci z nawrotem choroby z utrzymującą się lub nową mutacją TP53 będą kwalifikować się niezależnie od czasu trwania CR1. mi. Starsi/niesprawni pacjenci, u których nawrót choroby występuje w ramach schematu podtrzymującego opartego na HMA + wenetoklaks, będą kwalifikować się niezależnie od czasu trwania CR1.
4. ECOG PS 0 do 1

5. Uczestnicy, u których doszło do nawrotu po allo-SCT, mogą się kwalifikować, jeśli wyzdrowieli po wszystkich toksycznościach związanych z przeszczepem i nie stosowali żadnej immunosupresji, z przewlekłą GVHD nie wyższą niż 1. stopnia.

   Dopuszczalna może być fizjologiczna („zastępcza”) dawka steroidów (≤10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Przed włączeniem do badania pacjenci muszą odstawić całą immunosupresję, w tym inhibitory kalcyneuryny, na co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

6. Uczestnicy z możliwymi do zastosowania mutacjami z dostępnymi terapiami zatwierdzonymi przez FDA, np. inhibitorami FLT3, IDH1/2, mogą zostać włączeni po wyczerpaniu odpowiednich linii opcji leczenia zatwierdzonych przez FDA.
7. Uczestnicy z wcześniejszymi zaburzeniami hematologicznymi (AHD), np. niedokrwistością aplastyczną, zespołem mielodysplastycznym (MDS), przewlekłą białaczką szpikową (CMML) lub chorobą mieloproliferacyjną lub nowotworem (MPD lub MPN), którzy wcześniej otrzymali schemat odpowiedni dla AML w przypadku poprzedzającego zaburzenia hematologicznego jak opisano powyżej i u których doszło do AML, będą kwalifikować się do kohort zwiększania dawki i zwiększania dawki ratunkowej. Wynika to ze stwierdzonych słabych wyników leczenia u takich pacjentów z „leczoną wtórną AML”.27,28
8. Prawidłowa czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że wzrost jest spowodowany chorobą Gilberta oraz AST i/lub ALT ≤ 2 x GGN).
9. Prawidłowa czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min obliczonym wzorem Cockcrofta-Gaulta lub równaniem MDRD lub mierzonym na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu.

10. Nie jest znany wpływ tych leków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas jego trwania. uczestnictwa i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu.

    A. Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od wystąpienia miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych: i. Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy). II. Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii. iii. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy). IV. Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

    B. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. C. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

11. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy z nieprawidłowością kariotypu t(15;17).
2. Uczestnik ma liczbę białych krwinek > 15 x 10⁹/l. Hydroksymocznik i/lub cytarabina (łącznie do 2 g/m2) stosowane w leczeniu wspomagającym mogą spełniać to kryterium przed włączeniem do badania.
3. Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek chemioterapii cytotoksycznej, terapii celowanej, radioterapii, immunoterapii lub innych terapii objętych badaniami klinicznymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy powinni wyzdrowieć ze wszystkich wcześniejszych objawów toksyczności związanych z terapią. Uczestnicy mogą otrzymywać hydroksymocznik lub cytarabinę w celu kontroli liczby białych krwinek w okresie wymywania.
4. Uczestnicy ze stwierdzoną objawową lub niekontrolowaną białaczką OUN.
5. Uczestnik ma ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiedniego leczenia.

6. Aktywne zaburzenia okulistyczne, np. zaburzenia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)/fotoreceptorów, takie jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, dystrofie czopkowo-pręciowe, dystrofia Bestsa, choroba Stargardta (STGD), zwyrodnienie plamki żółtej. Wyjątki:

   1. Łagodne niewyraźne widzenie, związane z wiekiem lub spowodowane zaburzeniami oczu lub układowymi (np. cukrzycą, suchością oczu, zaćmą, nieskorygowaną wadą refrakcji) może być dozwolone według uznania okulisty, jeśli nie zostanie uznane za dowód istniejącej wcześniej retinopatii lub stan, który może powodować predyspozycję do retinopatii polekowej.
   2. Do udziału w badaniu mogą zostać dopuszczeni uczestnicy posiadający tylko jedno oko podlegające ocenie i nie wykazujący cech istniejącej wcześniej retinopatii, według uznania głównego badacza.
7. Uczestnicy ze stwierdzoną ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, marskością wątroby, stłuszczeniem wątroby z podwyższonymi wynikami testów wątrobowych lub podwyższonymi wartościami LFT o nieznanej etiologii.
8. Aktywne i niekontrolowane choroby współistniejące, w tym niewyrównana zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według NYHA, istotne klinicznie, niekontrolowane zaburzenia rytmu, ostra niewydolność oddechowa, niestabilna lub niewyrównana choroba płuc, według oceny lekarza prowadzącego.
9. Niewyrównana zastoinowa niewydolność serca, hipokaliemia, wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc) (obliczone za pomocą wzoru Fridericii) do ponad 450 ms u mężczyzn lub do ponad 470 ms u kobiet lub zespół długiego QT lub torsades de w wywiadzie pointy.
10. Uczestnicy z jakąkolwiek poważną chorobą żołądkowo-jelitową lub metaboliczną, która według oceny badacza może zakłócać wchłanianie doustnych leków objętych badaniem.
11. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym, odpowiednio, wirusowym DNA lub RNA, lub znane zakażenie wirusem HIV lub HTLV-1.
12. Każdy inny stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zakłócać udział w badaniu lub przestrzeganie zaleceń lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.
13. Jakikolwiek wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent zakończył ostateczne leczenie mające na celu wyleczenie obejmujące chemioterapię i/lub operację i/lub radioterapię co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania. Uczestnicy, którzy ukończyli ostateczne leczenie następujących schorzeń, mogą kwalifikować się natychmiast po zakończeniu ostatecznej terapii mającej na celu wyleczenie, po zagojeniu się ran i braku dowodów na obecność choroby resztkowej w badaniu lub badaniu obrazowym lub cytologii/patologii, np. nowotwory skóry niebędące czerniakiem, lub jakikolwiek rak in situ, np. rak przewodowy in situ, rak nabłonka dróg moczowych, rak szyjki macicy, zlokalizowany rak prostaty, przedrakowy polip okrężnicy, itp.

14. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub duża rana, która nie została całkowicie zagojona.

    - Uczestnicy objęci środkami ochrony prawnej (opieka, powiernictwo lub gwarancja sprawiedliwości) i/lub niekontrolowane współistniejące choroby psychiczne, ciągłe nadużywanie nielegalnych substancji, jakiekolwiek upośledzenie lub niechęć do stosowania się do leczenia, obserwacji, wymagań i procedur tego badania klinicznego.

15. Znana nadwrażliwość lub ciężka alergia na badane składniki leku lub rozcieńczalniki
16. Kobiety karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego w moczu lub surowicy lub WOCBP, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji.
17. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ badane środki mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki badanymi środkami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania.