Studie fáze I Q702 s azacitidinem a venetoclaxem pro recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémii

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít potvrzenou diagnózu AML nebo MDS/AML s 10 % až 19 % blastů podle Mezinárodní klasifikace konsensu 2022 nebo klasifikace WHO 2022.23,24
2. Účastníci ≥18 let s R/R AML nebo R/R MDS/AML, jinou než akutní promyelocytární leukemie (APL), bez dostupných standardních možností léčby.

3. Recidivující nebo refrakterní onemocnění definované standardními kritérii takto:

   A. Relaps: blasty v kostní dřeni ≥5 %, znovuobjevení blastů v krvi nebo rozvoj extramedulárního onemocnění po dosažení CR/CRi/MLFS b. Refrakterní: Nedosažení CR/CRi/MLFS po počáteční léčbě s průkazem perzistující leukémie podle vyšetření krve a/nebo kostní dřeně s blasty ≥5 % c. Vhodná předchozí terapie, aby byl pacient považován za relabujícího nebo refrakterního, zahrnuje kteroukoli z následujících možností: i. Alespoň 1 cyklus intenzivního režimu indukční chemoterapie obsahující purinový analog, např. FLAG-Ida, CLIA nebo CLAG-M nebo podobné režimy s nebo bez venetoklaxu.25,26 ii. Alespoň 1 cyklus intenzivní indukční chemoterapie s venetoklaxem, např

   + 3 nebo CPX-351 s venetoklaxem nebo podobnými režimy iii. Alespoň 2 cykly intenzivní indukční chemoterapie, jako je 7 + 3 nebo 5 + 2 nebo podobné režimy bez venetoklaxu iv. 2 cykly venetoklaxu s HMA/LDAC +/- dalšími látkami

   • 4 cykly samotného HMA
   • Mladší/fit pacienti (<60 let) s prvním relapsem po intenzivní chemoterapii budou vhodní pouze v případě, že doba trvání první remise (CR1) byla ≤12 měsíců. d. Pacienti s relapsem s přetrvávající nebo novou mutací TP53 budou vhodní bez ohledu na dobu trvání CR1. E. Starší/nezpůsobilí pacienti, u kterých dojde k relapsu při udržovacím režimu založeném na HMA + venetoklaxu, budou vhodní bez ohledu na dobu trvání CR1.
4. ECOG PS 0 až 1

5. Účastníci relabující po allo-SCT mohou být způsobilí, pokud se zotavili ze všech toxicit souvisejících s transplantací a nemají žádnou imunosupresi, s chronickou GVHD ne více než 1. stupně.

   Fyziologická ("náhradní") dávka steroidů (≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) může být přijatelná. Pacienti musí být před zařazením do studie bez jakékoli imunosuprese, včetně kalcineurinových inhibitorů, alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.

6. Účastníci s použitelnými mutacemi s dostupnými terapiemi schválenými FDA, např. inhibitory FLT3, IDH1/2, mohou být zapsáni poté, co vyčerpají příslušné řady možností léčby schválených FDA.
7. Účastníci s předchozí hematologickou poruchou (AHD), např. aplastickou anémií, myelodysplastickým syndromem (MDS), chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) nebo myeloproliferativní poruchou nebo novotvarem (MPD nebo MPN), kteří dříve dostávali režim vhodný pro AML pro předchozí hematologickou poruchu , jak je popsáno výše, a postoupili do AML, budou způsobilí pro kohorty s eskalací dávky a expanzí záchranné dávky. To je způsobeno zjištěnými špatnými výsledky u takových pacientů s „léčenou sekundární AML“.27,28
8. Přiměřená funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovou chorobou, a AST a/nebo ALT ≤ 2 x ULN).
9. Adekvátní funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo rovnice MDRD nebo měřená 24hodinovým sběrem moči.

10. Účinky těchto látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jiné terapeutické látky použité v této studii mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po dobu trvání studie. účasti a po dobu nejméně 90 dnů po posledním ošetření.

    A. To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje aplikovatelný vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících: Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům). ii. Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie. iii. Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním období, které byly léčeny radiační terapií celé pánve). iv. Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

    b. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. C. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení léčby.

11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s t(15;17) karyotypickou abnormalitou.
2. Účastník má počet bílých krvinek > 15 x 10⁹/l. Hydroxymočovina a/nebo cytarabin (celkem až 2 g/m2) používané jako podpůrná péče mohou před zařazením splňovat toto kritérium.
3. Předchozí použití jakékoli cytotoxické chemoterapie, cílené terapie, radiační terapie, imunoterapie nebo jiných terapií v rámci klinických studií během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci by se měli zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí terapií. Účastníci mohou během tohoto vymývacího období dostávat hydroxymočovinu nebo cytarabin pro kontrolu počtu bílých krvinek.
4. Účastníci se známou symptomatickou nebo nekontrolovanou leukémií CNS.
5. Účastník má systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodné léčbě.

6. Aktivní oftalmologické poruchy, např. retinální pigmentový epitel (RPE)/poruchy fotoreceptorů, jako je retinitis pigmentosa, dystrofie čípkových tyčinek, Bestsova dystrofie, Stargardtova choroba (STGD), makulární degenerace. Výjimky:

   1. Mírné rozmazané vidění, ať už související s věkem, nebo způsobené oční či systémovou poruchou (např. cukrovka, suché oči, šedý zákal, nekorigovaná anomálie refrakce), může být povoleno podle uvážení očního lékaře, pokud to není považováno za důkaz preexistující retinopatie nebo stav s potenciálem způsobit predispozici k polékové retinopatii.
   2. Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být povoleni účastníci pouze s jedním hodnotitelným okem a bez známek preexistující retinopatie.
7. Účastníci se známým akutním nebo chronickým onemocněním jater, cirhózou, steatózou jater se zvýšenými jaterními testy nebo zvýšenými hodnotami LFT neznámé etiologie.
8. Aktivní a nekontrolované komorbidity včetně dekompenzovaného městnavého srdečního selhání NYHA třídy III/IV, klinicky významné, nekontrolované arytmie, akutního respiračního selhání, nestabilního nebo dekompenzovaného plicního onemocnění, podle posouzení ošetřujícího lékaře.
9. Dekompenzované městnavé srdeční selhání, hypokalémie, prodloužený QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) (vypočteno pomocí Fridericiova vzorce) na více než 450 ms pro muže nebo na více než 470 ms pro ženy nebo syndrom dlouhého QT nebo historie Torsades de pointes.
10. Účastníci s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým stavem, který by mohl interferovat s absorpcí perorálně podávaných studijních léků, jak určil zkoušející.
11. Známá aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou virovou DNA nebo RNA nebo známá infekce HIV nebo HTLV-1.
12. Jakýkoli jiný zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může podle názoru zkoušejícího narušovat účast ve studii nebo její dodržování nebo ohrožovat bezpečnost pacienta.
13. Jakákoli předchozí malignita, kromě případů, kdy pacient dokončil definitivní léčbu s kurativním záměrem chemoterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií alespoň 1 měsíc před zařazením do studie. Účastníci, kteří dokončili definitivní léčbu následujících stavů, mohou být způsobilí ihned po dokončení definitivní terapie s léčebným záměrem, po zhojení ran a bez průkazu reziduálního onemocnění vyšetřením nebo zobrazením nebo cytologií/patologií, například nemelanomové rakoviny kůže, nebo jakýkoli karcinom in situ, např. duktální karcinom in situ, uroteliální rakovina, rakovina děložního čípku, lokalizovaná rakovina prostaty, prekancerózní polyp tlustého střeva atd.

14. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před screeningem nebo velká rána, která se zcela nezahojila.

    - Účastníci, na které se vztahuje opatření právní ochrany (opatrovnictví, poručnictví nebo ochrana spravedlnosti) a/nebo nekontrolované psychiatrické komorbidity, pokračující zneužívání nezákonných látek, jakékoli poškození nebo neochota dodržovat léčbu, sledování, požadavky a postupy tohoto klinického hodnocení.

15. Známá přecitlivělost nebo závažná alergie na složky studovaného léku nebo ředidla
16. Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem v moči nebo séru nebo WOCBP, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci.
17. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.