Fas I-studie av Q702 med azacitidin och Venetoclax för återfallande eller refraktär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna måste ha en bekräftad diagnos av AML, eller MDS/AML med 10 % till 19 % blaster, enligt International Consensus Classification 2022 eller WHO 2022 classification.23,24
2. Deltagare ≥18 år med R/R AML eller R/R MDS/AML, annat än akut promyelocytisk leukemi (APL), utan tillgängliga standardbehandlingsalternativ.

3. Återfall eller refraktär sjukdom definierad av standardkriterier enligt följande:

   a. Återfall: Benmärgsblaster ≥5 %, återuppträdande av blaster i blodet eller utveckling av extramedullär sjukdom efter uppnående av CR/CRi/MLFS. Refraktär: Misslyckande att uppnå CR/CRi/MLFS efter initial behandling, med tecken på ihållande leukemi genom blod- och/eller benmärgsutvärdering med blaster ≥5 %. Lämplig tidigare behandling för att patienten ska bedömas som återfall eller refraktär inkluderar något av följande: i. Minst 1 cykel av purinanalog som innehåller intensiv induktionskemoterapiregim, t.ex. FLAG-Ida, CLIA eller CLAG-M eller liknande regimer med eller utan venetoclax.25,26 ii. Minst 1 cykel av intensiv induktionskemoterapi med venetoclax, t.ex. 7

   + 3 eller CPX-351 med venetoclax eller liknande regimer iii. Minst 2 cykler av intensiv induktionskemoterapi såsom 7 + 3 eller 5 + 2 eller liknande kurer utan venetoclax iv. 2 cykler av venetoclax med HMA/LDAC +/- andra medel

   • 4 cykler av enbart HMA
   • Yngre/tilltränade patienter (<60 år) i första skov efter intensiv kemoterapi kommer endast att vara berättigade om den första remissionen (CR1) varar ≤12 månader. d. Patienter som återfaller med ihållande eller ny TP53-mutation kommer att vara berättigade oavsett CR1-längd. e. Äldre/olämpliga patienter som återfaller med HMA + venetoclax-baserad underhållsbehandling kommer att vara berättigade oavsett CR1-duration.
4. ECOG PS 0 till 1

5. Deltagare som återfaller efter allo-SCT kan vara berättigade om de har återhämtat sig från alla transplantationsrelaterade toxiciteter och inte har någon immunsuppression, med högst grad 1 kronisk GVHD.

   Fysiologisk ("ersättnings") dos av steroider (≤10 mg prednison eller motsvarande) kan vara acceptabel. Patienter måste vara avstängda med all immunsuppression, inklusive kalcineurinhämmare, i minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan de påbörjas i studien.

6. Deltagare med handlingsbara mutationer med tillgängliga FDA-godkända terapier, t.ex. FLT3, IDH1/2-hämmare kan registreras efter att de har uttömt lämpliga rader av FDA-godkända behandlingsalternativ.
7. Deltagare med antecedent hematologisk störning (AHD), t.ex. aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myeloproliferativ störning eller neoplasm (MPD eller MPN) som tidigare har fått en kur som är lämplig för AML för den tidigare hematologiska störningen , som beskrivits ovan, och har utvecklats till AML, kommer att vara kvalificerade för dosöknings- och räddningsdosexpansionskohorten. Detta beror på erkänt dåliga resultat hos sådana patienter med "behandlad sekundär AML".27,28
8. Adekvat leverfunktion (total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) om inte ökningen beror på Gilberts sjukdom, och ASAT och/eller ALAT ≤ 2 x ULN).
9. Adekvat njurfunktion med kreatininclearance ≥ 45 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller MDRD-ekvation eller mätt med 24-timmars urinuppsamling.

10. Effekterna av dessa medel på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning, och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie kan vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studietiden. deltagande och i minst 90 dagar efter sista behandlingen.

    a. Detta inkluderar alla kvinnliga patienter mellan menstruationsstart (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara en av följande: i. Postmenopausal (ingen mens på mer än eller lika med 12 månader i följd). ii. Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet, som har fått strålbehandling av hela bäckenet). iv. Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

    b. Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (d.v.s. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel , och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. c. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad behandling.

11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med t(15;17) karyotypisk abnormitet.
2. Deltagaren har ett antal vita blodkroppar > 15 x 10⁹/L. Hydroxyurea och/eller cytarabin (upp till 2 g/m2 totalt) som används som stödjande vård tillåts uppfylla detta kriterium före inskrivningen.
3. Före användning av någon cytotoxisk kemoterapi, riktad terapi, strålbehandling, immunterapi eller andra behandlingar inom kliniska prövningar inom 2 veckor, före den första dosen av studiebehandlingen. Deltagarna bör ha återhämtat sig från alla tidigare terapirelaterade toxiciteter. Deltagarna kan få hydroxiurea eller cytarabin för kontroll av antalet vita blodkroppar under denna tvättperiod.
4. Deltagare med känd symptomatisk eller okontrollerad CNS-leukemi.
5. Deltagaren har systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig behandling.

6. Aktiva oftalmologiska störningar, t.ex. retinalt pigmentepitel (RPE)/fotoreceptorstörningar såsom retinitis pigmentosa, konstavsdystrofi, Bests dystrofi, Stargardts sjukdom (STGD), makuladegeneration. Undantag:

   1. Mild suddig syn, antingen åldersrelaterad eller på grund av okulär eller systemisk störning (t.ex. diabetes, torra ögon, grå starr, okorrigerad refraktionsavvikelse) kan tillåtas efter en ögonläkares gottfinnande om det anses inte utgöra bevis på redan existerande retinopati eller ett tillstånd med potential att orsaka en predisposition för läkemedelsinducerad retinopati.
   2. Deltagare med endast ett öga som kan bedömas och inga bevis på redan existerande retinopati kan tillåtas enligt huvudutredarens gottfinnande.
7. Deltagare med känd akut eller kronisk leversjukdom, cirros, leversteatos med förhöjda leverfunktionstester eller förhöjda LFT av okänd etiologi.
8. Aktiva och okontrollerade komorbiditeter inklusive dekompenserad kongestiv hjärtsvikt NYHA klass III/IV, kliniskt signifikant, okontrollerad arytmi, akut andningssvikt, instabil eller dekompenserad lungsjukdom, enligt bedömning av den behandlande läkaren.
9. Dekompenserad kronisk hjärtsvikt, hypokalemi, förlängt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) (som beräknat med Fridericias formel) till mer än 450 msek för män, eller till mer än 470 msek för kvinnor eller långt QT-syndrom, eller historia av Torsades de pointes.
10. Deltagare med något allvarligt gastrointestinalt eller metabolt tillstånd som skulle kunna störa absorptionen av orala studiemediciner enligt utredarens bedömning.
11. Känd aktiv hepatit B (HBV) eller Hepatit C (HCV) infektion med detekterbart viralt DNA respektive RNA, eller känd HIV eller HTLV-1 infektion.
12. Alla andra medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa studiedeltagande eller följsamhet, eller äventyra patientsäkerheten enligt utredarens åsikt.
13. Alla tidigare maligniteter, utom när patienten har avslutat definitiv kurativ behandling med kemoterapi och/eller kirurgi och/eller strålbehandling minst 1 månad före inskrivningen. Deltagare som har avslutat definitiv behandling för följande tillstånd kan vara berättigade omedelbart efter avslutad behandling med definitiv kurativ avsikt, efter läkning av sår och inga tecken på kvarvarande sjukdom genom undersökning eller bildbehandling eller cytologi/patologi, t.ex. icke-melanom hudcancer, eller vilket karcinom som helst in situ, t.ex. duktalt karcinom in situ, urotelial cancer, livmoderhalscancer, lokaliserad prostatacancer, pre-cancerös kolonpolyp, etc.

14. Större operation inom 4 veckor före screening eller ett större sår som inte har läkt helt.

    - Deltagare som omfattas av rättsskyddsåtgärder (förmyndarskap, förvaltarskap eller rättsskydd) och/eller okontrollerade psykiatriska komorbiditeter, pågående missbruk av olaglig substans, eventuella försämringar eller ovilja att följa behandlingarna, uppföljningen, kraven och procedurerna i denna kliniska prövning.

15. En känd överkänslighet eller allvarlig allergi mot studier av läkemedelskomponenter eller spädningsmedel
16. Ammande kvinnor, kvinnor i fertil ålder (WOCBP) med positivt urin- eller serumgraviditetstest eller WOCBP som inte är villiga att upprätthålla adekvat preventivmedel.
17. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedel kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar (AE) hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med studiemedel, bör amning avbrytas om modern behandlas i denna studie.