心臓手術における術後の認知機能低下を改善するためのケトジェニックダイエットの評価

心臓手術における死亡率は大幅に改善されましたが、術後認知機能低下（POCD）は依然として大きな問題であり、高齢患者の最大50％で発生しています。 術後せん妄と術後認知症には異なる側面があるため、この問題を分類することは困難でした。しかし、多くの潜在的な病態が重複しているため、これらは術後の脳機能障害の連続であるという認識が高まっています。 全体として、POCD の平均期間は 4 日間ですが、認知機能の低下は手術後数か月、場合によっては数年も続くことがあります。 Greaves が冠動脈バイパス移植 (CABG) 患者を対象にレビューしたところによると、術後 6 ～ 12 か月で POCD は約 25% に減少します。ただし、急性 POCD を発症した患者の約 40% は、1 ～ 5 年にわたる長期 POCD も経験します。 POCDは高齢患者にとって衰弱性が高く、費用がかかる問題であるため、より効果的な予防策と介入策が必要であるとともに、POCDの発症に寄与する根本的な危険因子についての理解を深める必要があります。

POCD の病態生理学は明らかに複雑であり、特定の患者の場合、原因を具体的に特定することが困難な場合があります。 全体として、文献は少なくとも 2 つの主要な寄与仮説と潜在的に重複する仮説を示唆しています。 まず、複数の研究は、麻酔薬がさまざまな分子変化を引き起こし、たとえばアポトーシス、ニューロンの成長、学習に影響を与えることを示唆しています。 前臨床研究では、揮発性麻酔薬がアミロイドβ (Aβ) ペプチドの生成と蓄積を増加させ、ミトコンドリアの形態的変化、カルシウム恒常性の破壊、透過性の増加、そしていくつかのカスパーゼの活性化による最終的にはアポトーシスを引き起こすことが判明しており、人体研究ではそのような異常と関連していることがわかっています。せん妄と認知症の臨床的尺度を備えています。 2 番目の主要な仮説は、手術または麻酔による炎症変化に基づいています。 入手可能な文献によると、揮発性麻酔薬は免疫細胞の機能に影響を与える可能性があり、心肺バイパスや臓器再灌流損傷を含む心臓手術自体が全身性炎症と酸化ストレスの主要な活性化因子であり、その結果、いくつかの炎症誘発性カスケードが生じ、最終的には神経炎症が増加することが示されています。 そこから、神経炎症はアルツハイマー病、パーキンソン病、HIV 認知症などの神経変性疾患や認知機能障害と関連付けられるようになりました。 両方の仮説と一致して、術前に脳機能障害を患っている患者は、POCD に対してより脆弱であることがわかっています。 術前の神経画像研究では、脳全体の灰白質萎縮、白質の完全性の障害、眼窩前頭皮質の機能的結合の低下、皮質機能不全がPOCDの重要な予測因子であることが示されており、これはおそらく冠状動脈バイパス移植（CABG）の課題に長時間の麻酔が含まれるためと考えられる。脳を「不活化」させる揮発性麻酔薬などは、すでに損傷を受けている脳ではより有害です。

POCD は明らかに複雑であるため、これらの病態生理学的影響を調節するために複数の方法で作用できる治療アプローチが建設的である可能性があると仮説が立てられています。 細胞シグナル伝達、アミロイドベータやタウ沈着の変化、抗酸化作用、免疫機能への影響に対するその無数の影響により、ケトジェニックダイエット（KD）はこれに対する合理的な手段である可能性があると提案されています。 実際、KD は現在、軽度認知障害を対象としたいくつかの小規模な臨床試験で研究されています。 Taylor 2018 では、脂質:非脂質食品の 1:1 グラム比 (カロリー、脂肪 70%、タンパク質 20%、炭水化物 10%) を使用して、一連の食事計画を完了できた N=10 人の参加者について報告しました。 3ヶ月。 1 人を除くすべての患者がアルツハイマー病評価スケール認知サブスケール (ADAS-cog) スコアの改善を示し、平均 ADAS-cog スコアは 25.5 から始まり 21.4 まで低下しました (p<0.02)。 KD はてんかんに対して長い間使用されてきましたが、Poorshiri 2023 の報告によると、より積極的な食事 (カロリー的には、カロリー摂取量の 90% が脂肪でした) を使用した場合、N=34 人の参加者が 3 か月間食事を完了し、34 人中 21 人 (62 人) が 3 か月間食事を完了しました。参加者の %) は発作が 50% 以上軽減されたと肯定的に回答しました。

KD は心不全でも考慮されています。 Von Bibra 2014 では、心不全および 2 型糖尿病の患者を対象に、穏やかな低炭水化物 (LC) 食 (炭水化物 25%、タンパク質 30%、脂肪 45%) と低脂肪食を 3 週間比較しました。 LC 食を摂取した参加者 (n=16) では、拡張期心機能と空腹時血糖の両方が大幅に改善されました。 したがって、KD は実験室と臨床の両方で研究され、両方の分野で改善が見られました。 私たちの研究に利用できる限られた時間枠では、KD と対照食 (CD) の比較の 14 日間の実施が実施されます。 必要な効果を達成するには 14 日では不十分であると主張する人もいるかもしれません。 しかし、脳のグルコース酸化からケトン酸化への変換は効率的に行うことができます。 臨床管理について説明したように、ケトーシスは KD 開始後 2 ～ 4 日までに達成できます。 同様に、フリーマンとバイニングのオリジナルの研究では、小児てんかんに対する 3 日間の介入により発作を効果的に 50% 軽減できることが示されました。 研究ごとに食事を直接提供することで、食事の準備に関連する問題が解消され、研究の実施が促進されると研究者らは考えています。 Taylor 2018 のプロフィールに一致する、脂肪/タンパク質/CHO を 70:20:10 の割合でカロリー的に提供する食事計画が対象となります。

この研究はすべて臨床ベースで実施できますが、研究者らは、POCD の発生を減らすための KD の成功 (または失敗) については、MR 分光法による代謝イメージングによってより深く理解できる可能性があると考えています。 in vivo ヒト脳磁気共鳴分光 (MRS) イメージングは​​、in vivo 脳代謝と機能を評価するために 30 年以上使用されており、N-アセチルアスパラギン酸 (NAA)、グルタミン酸 GLU、クレアチン Cr などの測定が可能です。 NAAは神経ミトコンドリア機能と強い相関があり、ベイツとヒールズの初期の研究では、NAA合成が神経ミトコンドリアに局在し、アデノシン三リン酸（ATP）合成速度と相関していることが判明した。 MRS 測定値は、組織水分、または総クレアチンに対する比率 (tCr = クレアチン + ホスホクレアチン)、たとえば NAA/tCr として定量化できます。 tCrがニューロンとグリアの両方に存在する場合、この比は、脳脊髄液含有量（組織濃度と比較した場合、無視できる量のこれらの代謝産物を含む）で補正されたニューロンのミトコンドリア機能の便利な指標を提供します。

病理学では、NAA/tCr 比は臨床的および科学的関心の多くの側面に関連しています。 たとえば、研究チームは以前、発作評価のために頭蓋内モニタリングと顕微透析サンプリングを受けたてんかん患者を対象に海馬MR分光研究を実施した。 NAA/tCr と主要な抑制性神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸 (GABA) の微小透析 (細胞外) 測定値との間の有意な負の関係は、内側側頭葉てんかん (MTLE) の患者で見られましたが、新皮質 (非脳皮質) では正でした。 MTLE）患者。 これらの関係の選択性は、「より健康な」脳ではミトコンドリア機能の向上に伴って細胞外GABAが（適切に）増加する一方、病気の組織（発作が始まる領域）ではGABAが異常な発作活動を抑制できないようであるという見解と一致していた。 , ミトコンドリアの機能が低下するとGABAが増加します。

MRS は、主要な脳ケトン β-ヒドロキシ酪酸 (BHB) の測定にも使用されています。 非ケトン性条件下では、脳のBHB濃度は約ゼロです。しかし、絶食すると（またはKDを使用すると）、脳のBHBはミリモルレベル近くまで上昇します（他の主要なケトンはアセト酢酸（ACAC）です。ただし、BHBに対する酸化還元対として、ACAC/BHBの比は次のように報告されています）。絶食被験者では 1:3 であり、したがってはるかに低い濃度になります)。 脳ケトーシスでは、血液脳関門を越えるBHB輸送の適応があり、血漿と脳BHBの間に線形関係が生じます。 適応は個人に依存する可能性があるため、脳BHBの測定は脳ケトーシスの程度の客観的な尺度を提供できます。 患者の場合、BHB の測定は主に 3 テスラで行われています。ただし、濃度が低く変動するため、高い信号対雑音比 (SNR) が必要な測定です。 神経障害に対するケトーシスと KD の治療的使用が増加するにつれ、脳 BHB の堅牢な測定は非常に有益となり、7T でのより高い SNR の恩恵を受けるはずです。