Valutazione della dieta chetogenica per migliorare il declino cognitivo postoperatorio in cardiochirurgia

Sebbene si siano osservati miglioramenti significativi nella mortalità osservata in cardiochirurgia, il declino cognitivo post-operatorio (POCD) rimane un problema importante, riscontrandosi fino al 50% dei pazienti anziani. La classificazione di questo problema è stata difficile, dati gli aspetti distinti del delirio postoperatorio e della demenza cognitiva postoperatoria; tuttavia, con le loro numerose potenziali patologie sovrapposte, è sempre più riconosciuto che queste rappresentano un continuum di disfunzione cerebrale postoperatoria. Nel complesso, la durata media del POCD è di quattro giorni, ma il declino cognitivo può persistere per mesi o addirittura anni dopo l’intervento. Come esaminato da Greaves, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG), il POCD diminuisce a circa il 25% 6-12 mesi dopo l'intervento chirurgico; tuttavia, circa il 40% dei pazienti che hanno sviluppato un POCD acuto andrà incontro anche a un POCD a lungo termine della durata di 1-5 anni. Poiché il POCD è un problema debilitante e costoso per i pazienti anziani, sono necessarie misure preventive e interventistiche più efficaci, nonché una migliore comprensione dei fattori di rischio sottostanti che contribuiscono allo sviluppo del POCD.

La fisiopatologia della POCD è chiaramente complessa e per un dato paziente può essere difficile identificare specificamente le cause. Nel complesso, la letteratura suggerisce almeno due ipotesi principali che contribuiscono e potenzialmente si sovrappongono. Innanzitutto, numerosi studi hanno suggerito che gli anestetici causano una serie di cambiamenti molecolari, ad esempio influenzando l’apoptosi, la crescita neuronale e l’apprendimento. Studi preclinici hanno scoperto che gli anestetici volatili aumentano la produzione e l'accumulo del peptide amiloide-β (Aβ), causando cambiamenti morfologici nei mitocondri, interruzione dell'omeostasi del calcio, aumento della permeabilità e infine apoptosi attraverso l'attivazione di diverse caspasi, e studi sull'uomo hanno collegato tali anomalie con misure cliniche di delirio e demenza. Una seconda ipotesi importante si basa sui cambiamenti infiammatori dovuti all'intervento chirurgico o all'anestesia. La letteratura disponibile ha dimostrato che gli anestetici volatili possono influenzare la funzione delle cellule immunitarie e la stessa chirurgia cardiaca, che comprende il bypass cardio-polmonare e il danno da riperfusione d’organo, è un importante attivatore dell’infiammazione sistemica e dello stress ossidativo, con conseguente diverse cascate proinfiammatorie e, in definitiva, un aumento della neuroinfiammazione. Da lì, la neuroinfiammazione è stata collegata a malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la demenza da HIV, nonché alla disfunzione cognitiva. Coerentemente con entrambe le ipotesi, i pazienti con disfunzione cerebrale pre-chirurgica sono risultati più vulnerabili al POCD. Studi preoperatori di neuroimaging hanno dimostrato che l'atrofia della materia grigia dell'intero cervello, la compromissione dell'integrità della sostanza bianca, la ridotta connettività funzionale nella corteccia orbitofrontale e la disfunzione corticale sono importanti predittori del POCD, presumibilmente perché le sfide poste dall'innesto di bypass aortocoronarico (CABG) includono una lunga anestesia , compresi gli anestetici volatili, che "inattivano" il cervello, sono più dannosi in un cervello già compromesso.

Data l’evidente complessità del POCD, si ipotizza che un approccio terapeutico che possa agire in molteplici modi per modulare questi effetti fisiopatologici possa essere costruttivo. Con la sua miriade di effetti sulla segnalazione cellulare, i cambiamenti nella deposizione di beta-amiloide o tau, gli effetti antiossidanti e gli effetti sulla funzione immunologica, si propone che la dieta chetogenica (KD) possa essere una strada ragionevole per questo. In effetti, la KD è stata ora studiata in diversi piccoli studi clinici per il deterioramento cognitivo lieve. Taylor 2018 ha utilizzato un rapporto di 1:1 grammi di alimenti lipidici:non lipidici (caloricamente, 70% grassi, 20% proteine, 10% carboidrati) per riferire su N=10 partecipanti che sono stati in grado di completare il piano dietetico in un ciclo di 3 mesi. Tutti i pazienti tranne uno hanno mostrato un miglioramento nei punteggi della sottoscala cognitiva dell'Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog), con il punteggio medio ADAS-cog che iniziava da 25,5 e scendeva a 21,4, p<0,02. La KD è stata utilizzata a lungo per l'epilessia e, come riportato da Poorshiri 2023, con una dieta più aggressiva (dal punto di vista calorico, il 90% dell'apporto calorico era costituito da grassi), N = 34 partecipanti hanno completato la dieta per tre mesi, con 21 su 34 (62 %) dei partecipanti che hanno risposto positivamente con una riduzione delle crisi >50%.

La KD è stata presa in considerazione anche nell'insufficienza cardiaca. Von Bibra 2014 ha confrontato una dieta leggermente a basso contenuto di carboidrati (LC) (25% di carboidrati, 30% di proteine ​​e 45% di grassi) con diete a basso contenuto di grassi in pazienti con insufficienza cardiaca e diabete di tipo 2 per un periodo di tre settimane. I partecipanti alla dieta LC (n = 16) hanno avuto un miglioramento significativo sia nella funzione cardiaca diastolica che nella glicemia a digiuno. Pertanto, la KD è stata studiata sia in laboratorio che in clinica, trovando miglioramenti in entrambi gli ambiti. Considerato il periodo di tempo limitato a disposizione per il nostro studio, verrà implementata un'implementazione di 14 giorni del confronto tra dieta KD e dieta di controllo (CD). Si potrebbe sostenere che 14 giorni non siano sufficienti per ottenere l’effetto desiderato. Tuttavia, la conversione del cervello dall’ossidazione del glucosio a quella dei chetoni può essere eseguita in modo efficiente. Come discusso per la gestione clinica, la chetosi può essere raggiunta entro 2-4 giorni dall’inizio della KD. Inoltre, il lavoro originale di Freeman e Vining ha dimostrato che un intervento di 3 giorni nell’epilessia pediatrica potrebbe ridurre efficacemente le crisi epilettiche del 50%. Con la fornitura diretta di cibo per lo studio, verranno eliminati i problemi associati alla preparazione dei pasti, cosa che secondo i ricercatori accelererà lo svolgimento dello studio. Verrà preso di mira un programma dietetico che fornisce caloricamente 70:20:10 grassi/proteine/CHO, corrispondente al profilo di Taylor 2018.

Sebbene questo studio possa essere eseguito interamente su base clinica, i ricercatori ritengono che una migliore comprensione del successo (o meno) della KD nel ridurre l'insorgenza di POCD possa essere ottenuta con l'imaging metabolico con la spettroscopia MR. L'imaging spettroscopico di risonanza magnetica (MRS) del cervello umano in vivo è stato utilizzato per più di 30 anni per valutare il metabolismo e la funzione del cervello in vivo, consentendo misurazioni di N-acetil aspartato (NAA), glutammato GLU, creatina Cr e altri. L'NAA è fortemente correlato con la funzione mitocondriale neuronale, con i primi lavori di Bates e Heales che hanno scoperto che la sintesi di NAA era localizzata nei mitocondri neuronali e correlata con i tassi di sintesi dell'adenosina trifosfato (ATP). Le misurazioni MRS possono essere quantificate rispetto all'acqua tissutale o come rapporto rispetto alla creatina totale (tCr = creatina + fosfocreatina), ad esempio NAA/tCr; con tCr presente sia nei neuroni che nella glia, questo rapporto fornisce un indice conveniente della funzione mitocondriale neuronale che viene corretto per il contenuto di liquido spinale cerebrale (che contiene quantità trascurabili di questi metaboliti rispetto alle concentrazioni tissutali).

In patologia, il rapporto NAA/tCr è stato correlato a molti aspetti di interesse clinico e scientifico. Ad esempio, il team aveva precedentemente eseguito studi spettroscopici MR dell’ippocampo in pazienti con epilessia sottoposti a monitoraggio intracranico e campionamento di microdialisi per la valutazione delle crisi. Una relazione negativa significativa tra NAA/tCr e le misurazioni della microdialisi (extracellulare) del principale neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico (GABA) è stata riscontrata in pazienti con epilessia del lobo temporale mediale (MTLE), mentre era positiva con epilessia del lobo temporale mediale (MTLE), mentre era positiva con epilessia del lobo temporale mediale (MTLE). MTLE) pazienti. La selettività di queste relazioni era coerente con l'ipotesi che nel cervello "più sano", il GABA extracellulare aumenta (appropriatamente) con una migliore funzione mitocondriale mentre nel tessuto malato (regione di insorgenza delle crisi), il GABA sembra non riuscire a sopprimere l'attività convulsiva anomala, cioè , GABA aumenta al diminuire della funzione mitocondriale.

La MRS è stata utilizzata anche per misurare il principale chetone cerebrale β-idrossibutirrato (BHB). In condizioni non chetotiche, la concentrazione di BHB nel cervello è ~zero; tuttavia, con il digiuno (o con l'uso del KD), il BHB cerebrale aumenta a livelli quasi millimolari (l'altro chetone principale è l'acetoacetato (ACAC); tuttavia, poiché la coppia redox rispetto al BHB, il rapporto ACAC/BHB è stato riportato a 1:3 nei soggetti a digiuno e quindi a concentrazione molto più bassa). Nella chetosi cerebrale, vi è un adattamento del trasporto del BHB attraverso la barriera ematoencefalica, dando una relazione lineare tra plasma e BHB cerebrale. L'adattamento può essere dipendente dall'individuo e quindi le misurazioni del BHB cerebrale possono fornire una misura oggettiva dell'entità della chetosi cerebrale. Nei pazienti, la misurazione del BHB è stata in gran parte effettuata a 3 Tesla; tuttavia, a causa della sua concentrazione bassa e variabile, è una misura che richiede un elevato rapporto segnale-rumore (SNR). Con il crescente uso terapeutico della chetosi e della KD per i disturbi neurologici, una misurazione affidabile del BHB cerebrale può essere molto istruttiva, che dovrebbe trarre vantaggio dal SNR più elevato a 7T.