Avaliação da dieta cetogênica para melhorar o declínio cognitivo pós-operatório em cirurgia cardíaca

Embora tenha havido melhorias significativas na mortalidade observada em cirurgia cardíaca, o declínio cognitivo pós-operatório (DCPO) continua sendo um grande problema, ocorrendo em até 50% dos pacientes idosos. A classificação deste problema tem sido difícil, dados os aspectos distintos do delírio pós-operatório e da demência cognitiva pós-operatória; no entanto, com as suas muitas patologias potenciais sobrepostas, há um reconhecimento crescente de que estas representam um continuum de disfunção cerebral pós-operatória. No geral, a duração média da DCPO é de quatro dias, mas o declínio cognitivo pode persistir durante meses ou até anos após a cirurgia. Conforme revisado por Greaves em pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), a DCPO diminui para ~25% 6-12 meses após a cirurgia; no entanto, cerca de 40% dos pacientes que desenvolveram DCPO aguda também apresentarão DCPO de longo prazo, com duração de 1 a 5 anos. Sendo a DCPO um problema debilitante e dispendioso para os pacientes idosos, há necessidade de medidas preventivas e intervencionistas mais eficazes, bem como de uma melhor compreensão dos factores de risco subjacentes que contribuem para o desenvolvimento da DCPO.

A fisiopatologia da DCPO é claramente complexa e, para um determinado paciente, pode ser difícil identificar especificamente as causas. No geral, a literatura sugere pelo menos duas hipóteses principais que contribuem e potencialmente se sobrepõem. Primeiro, vários estudos sugeriram que os anestésicos causam uma série de alterações moleculares, por exemplo, afetando a apoptose, o crescimento neuronal e também o aprendizado. Estudos pré-clínicos descobriram que os anestésicos voláteis aumentam a produção e acumulação do peptídeo β-amilóide (Aβ), causando alterações morfológicas nas mitocôndrias, perturbação da homeostase do cálcio, aumento da permeabilidade e, em última análise, apoptose através da ativação de várias caspases, e estudos em humanos relacionaram tais anormalidades com medidas clínicas de delirium e demência. Uma segunda hipótese importante baseia-se em alterações inflamatórias decorrentes da cirurgia ou da anestesia. A literatura disponível mostrou que os anestésicos voláteis podem afetar a função das células imunológicas e a própria cirurgia cardíaca, que inclui circulação extracorpórea e lesão de reperfusão de órgãos, é um importante ativador da inflamação sistêmica e do estresse oxidativo, resultando em várias cascatas pró-inflamatórias e, em última análise, no aumento da neuroinflamação. A partir daí, a neuroinflamação tem sido associada a doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a demência por HIV, bem como à disfunção cognitiva. Consistente com ambas as hipóteses, descobriu-se que pacientes com disfunção cerebral pré-cirúrgica são mais vulneráveis ​​à DCPO. Estudos pré-operatórios de neuroimagem mostraram que a atrofia da substância cinzenta de todo o cérebro, a integridade prejudicada da substância branca, a diminuição da conectividade funcional no córtex orbitofrontal e a disfunção cortical são preditores importantes para DCPO, presumivelmente porque os desafios que a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) representa incluem anestesia prolongada , incluindo anestésicos voláteis, que “inativam” o cérebro, são mais prejudiciais em um cérebro já comprometido.

Com a evidente complexidade da DCPO, levanta-se a hipótese de que uma abordagem terapêutica que possa atuar de múltiplas maneiras para modular esses efeitos fisiopatológicos possa ser construtiva. Com seus inúmeros efeitos na sinalização celular, alterações na deposição de beta-amiloide ou tau, efeitos antioxidantes e efeitos na função imunológica, propõe-se que a dieta cetogênica (KD) possa ser um caminho razoável para isso. Na verdade, a DK já foi estudada em vários pequenos ensaios clínicos para comprometimento cognitivo leve. Taylor 2018 usou uma proporção de 1:1 grama de alimentos lipídicos:não lipídicos (caloricamente, 70% de gorduras, 20% de proteína, 10% de carboidratos) para relatar N = 10 participantes que conseguiram completar o plano alimentar ao longo de um curso de 3 meses. Todos, exceto um paciente, exibiram uma melhora nas pontuações da escala cognitiva da escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS-cog), com a pontuação média da ADAS-cog começando em 25,5, que diminuiu para 21,4, p<0,02. O KD tem sido usado há muito tempo para epilepsia e, conforme relatado por Poorshiri 2023, com uma dieta mais agressiva (caloricamente, 90% da ingestão calórica era de gorduras), N=34 participantes completaram a dieta por três meses, com 21 dos 34 (62 %) dos participantes que responderam positivamente com redução de convulsões >50%.

A DK também foi considerada na insuficiência cardíaca. Von Bibra 2014 comparou uma dieta leve com baixo teor de carboidratos (LC) (25% de carboidratos, 30% de proteína e 45% de gordura) com dietas com baixo teor de gordura em pacientes com insuficiência cardíaca e diabetes tipo 2 por um período de três semanas. Os participantes da dieta LC (n=16) tiveram melhora significativa tanto na função cardíaca diastólica quanto na glicemia de jejum. Assim, a DK tem sido estudada tanto no laboratório quanto na clínica, encontrando melhorias em ambas as esferas. Com o prazo limitado disponível para o nosso estudo, uma implementação de 14 dias da comparação KD vs. dieta controle (CD) será implementada. Pode-se argumentar que 14 dias é tempo insuficiente para alcançar o efeito necessário. No entanto, a conversão do cérebro da oxidação de glicose em cetona pode ser realizada de forma eficiente. Conforme discutido para o manejo clínico, a cetose pode ser alcançada 2 a 4 dias após o início da DK. Além disso, o trabalho original de Freeman e Vining mostrou que uma intervenção de 3 dias na epilepsia pediátrica poderia efetivamente reduzir as convulsões em 50%. Com o fornecimento direto de alimentos de acordo com o estudo, os problemas associados à preparação das refeições serão eliminados, o que os investigadores acreditam que irá agilizar o desempenho do estudo. Será almejado um plano de dieta que forneça calorias 70:20:10 gordura/proteína/CHO, correspondendo ao perfil de Taylor 2018.

Embora este estudo possa ser inteiramente realizado em base clínica, os investigadores acreditam que uma melhor compreensão do sucesso (ou não) do KD para reduzir a ocorrência de DCPO pode ser obtida com imagens metabólicas com espectroscopia de RM. Imagens espectroscópicas de ressonância magnética (MRS) do cérebro humano in vivo têm sido usadas há mais de 30 anos para avaliar o metabolismo e a função cerebral in vivo, permitindo medições de N-acetil aspartato (NAA), glutamato GLU, creatina Cr e outros. O ANA está fortemente correlacionado com a função mitocondrial neuronal, com os primeiros trabalhos de Bates e Heales descobrindo que a síntese de ANA está localizada nas mitocôndrias neuronais e correlacionada com as taxas de síntese de trifosfato de adenosina (ATP). As medições MRS podem ser quantificadas em relação à água tecidual ou como uma proporção tomada em relação à creatina total (tCr = creatina + fosfocreatina), por exemplo, NAA/tCr; com o tCr presente nos neurônios e na glia, essa proporção fornece um índice conveniente da função mitocondrial neuronal que é corrigida para o conteúdo do líquido cefalorraquidiano (que contém quantidades insignificantes desses metabólitos quando comparado às concentrações nos tecidos).

Em patologia, a relação ANA/tCr tem sido relacionada a muitos aspectos de interesse clínico e científico. Por exemplo, a equipe realizou anteriormente estudos espectroscópicos de RM do hipocampo em pacientes com epilepsia submetidos a monitoramento intracraniano e amostragem de microdiálise para avaliação de convulsões. Uma relação negativa significativa entre ANA/tCr e as medições de microdiálise (extracelular) do principal neurotransmissor inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA) foi encontrada em pacientes com epilepsia do lobo temporal medial (ELTM), enquanto foi positiva com neocortical (não- pacientes com ELTM. A seletividade dessas relações foi consistente com a visão de que no cérebro "mais saudável", o GABA extracelular aumenta (apropriadamente) com melhor função mitocondrial, enquanto no tecido doente (região de início das crises), o GABA parece não conseguir suprimir a atividade convulsiva anormal, ou seja, , o GABA aumenta à medida que a função mitocondrial diminui.

A MRS também tem sido usada para medir a principal cetona cerebral β-hidroxibutirato (BHB). Sob condições não cetóticas, a concentração de BHB no cérebro é ~zero; no entanto, com o jejum (ou com o uso do KD), o BHB cerebral aumenta para níveis quase milimolares (a outra cetona principal é o acetoacetato (ACAC); no entanto, como o par redox com o BHB, a proporção de ACAC/BHB foi relatada em 1:3 em indivíduos em jejum e, portanto, em concentrações muito mais baixas). Na cetose cerebral, há adaptação do transporte de BHB através da barreira hematoencefálica, proporcionando uma relação linear entre o plasma e o BHB cerebral. A adaptação pode depender do indivíduo e, portanto, as medições do BHB cerebral podem fornecer uma medida objetiva da extensão da cetose cerebral. Nos pacientes, a medição do BHB tem sido amplamente realizada a 3 Tesla; entretanto, devido à sua concentração baixa e variável, é uma medição que requer alta relação sinal-ruído (SNR). Com o aumento do uso terapêutico da cetose e do KD para distúrbios neurológicos, uma medição robusta do BHB cerebral pode ser muito informativa, o que deve se beneficiar do SNR mais elevado em 7T.