Bewertung der ketogenen Diät zur Verbesserung des postoperativen kognitiven Rückgangs in der Herzchirurgie

Obwohl es bei herzchirurgischen Eingriffen zu deutlichen Verbesserungen der Mortalität kam, bleibt der postoperative kognitive Verfall (POCD) ein großes Problem, das bei bis zu 50 % der älteren Patienten auftritt. Die Klassifizierung dieses Problems war angesichts der unterschiedlichen Aspekte des postoperativen Delirs und der postoperativen kognitiven Demenz schwierig. Aufgrund der vielen sich überschneidenden potenziellen Pathologien wird jedoch zunehmend erkannt, dass diese ein Kontinuum postoperativer zerebraler Dysfunktion darstellen. Insgesamt beträgt die durchschnittliche Dauer einer POCD vier Tage, der kognitive Rückgang kann jedoch noch Monate oder sogar Jahre nach der Operation anhalten. Wie von Greaves bei Patienten mit Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) untersucht, sinkt der POCD 6–12 Monate nach der Operation auf ~25 %; Allerdings erleiden etwa 40 % der Patienten, die eine akute POCD entwickelten, auch eine langfristige POCD, die 1–5 Jahre andauert. Da POCD für ältere Patienten ein schwächendes und kostspieliges Problem darstellt, besteht Bedarf an wirksameren präventiven und interventionellen Maßnahmen sowie einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden Risikofaktoren, die zur POCD-Entwicklung beitragen.

Die Pathophysiologie der POCD ist eindeutig komplex und für einen bestimmten Patienten kann es schwierig sein, die Ursachen genau zu identifizieren. Insgesamt legt die Literatur mindestens zwei wichtige, beitragende und möglicherweise überlappende Hypothesen nahe. Erstens deuten mehrere Studien darauf hin, dass Anästhetika eine Reihe molekularer Veränderungen verursachen, die sich beispielsweise auf Apoptose, neuronales Wachstum und Lernen auswirken. Präklinische Studien haben gezeigt, dass volatile Anästhetika die Produktion und Akkumulation von Amyloid-β (Aβ)-Peptid erhöhen, was zu morphologischen Veränderungen der Mitochondrien, einer Störung der Kalziumhomöostase, einer erhöhten Permeabilität und letztendlich Apoptose durch die Aktivierung mehrerer Caspasen führt, und Studien am Menschen haben solche Anomalien in Verbindung gebracht mit klinischen Anzeichen von Delir und Demenz. Eine zweite große Hypothese basiert auf entzündlichen Veränderungen aufgrund der Operation oder Narkose. Die verfügbare Literatur hat gezeigt, dass volatile Anästhetika die Funktion von Immunzellen beeinträchtigen können und dass die Herzchirurgie selbst, zu der auch Herz-Lungen-Bypass und Organ-Reperfusionsschäden gehören, ein wichtiger Auslöser systemischer Entzündungen und oxidativen Stresses ist, was zu mehreren proinflammatorischen Kaskaden und letztendlich zu einer erhöhten Neuroinflammation führt. Von dort aus wurde Neuroinflammation mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und HIV-Demenz sowie kognitiven Dysfunktionen in Verbindung gebracht. In Übereinstimmung mit beiden Hypothesen wurde festgestellt, dass Patienten mit präoperativer zerebraler Dysfunktion anfälliger für POCD sind. Präoperative Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass eine Atrophie der grauen Substanz des gesamten Gehirns, eine beeinträchtigte Integrität der weißen Substanz, eine verminderte funktionelle Konnektivität im orbitofrontalen Kortex und eine kortikale Dysfunktion wichtige Prädiktoren für POCD sind, vermutlich weil zu den Herausforderungen einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) eine langwierige Anästhesie gehört , einschließlich volatiler Anästhetika, die das Gehirn „inaktivieren“, sind bei einem bereits geschädigten Gehirn schädlicher.

Angesichts der offensichtlichen Komplexität von POCD wird die Hypothese aufgestellt, dass ein therapeutischer Ansatz, der diese pathophysiologischen Effekte auf vielfältige Weise modulieren kann, konstruktiv sein könnte. Aufgrund ihrer vielfältigen Auswirkungen auf die Zellsignalisierung, Veränderungen der Amyloid-Beta- oder Tau-Ablagerung, antioxidativen Wirkungen und Auswirkungen auf die immunologische Funktion wird vorgeschlagen, dass die ketogene Diät (KD) hierfür ein sinnvoller Weg sein könnte. Tatsächlich wurde die KD mittlerweile in mehreren kleinen klinischen Studien bei leichter kognitiver Beeinträchtigung untersucht. Taylor 2018 verwendete ein 1:1-Gramm-Verhältnis von Lipid- zu Nicht-Lipid-Lebensmitteln (kalorisch 70 % Fette, 20 % Protein, 10 % Kohlenhydrate), um über N=10 Teilnehmer zu berichten, die den Ernährungsplan über einen Zeitraum hinweg absolvieren konnten 3 Monate. Alle bis auf einen Patienten zeigten eine Verbesserung der ADAS-cog-Werte (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale), wobei der mittlere ADAS-cog-Wert bei 25,5 begann und auf 21,4 sank, p < 0,02. Die KD wird seit langem bei Epilepsie eingesetzt, und wie Poorshiri 2023 berichtet, haben N=34 Teilnehmer mit einer aggressiveren Diät (kalorisch gesehen waren 90 % der Kalorienaufnahme Fette) die Diät drei Monate lang abgeschlossen, wobei 21 der 34 (62 %) der Teilnehmer reagierten positiv mit einer Anfallsreduktion von >50 %.

Die KD wurde auch bei Herzinsuffizienz in Betracht gezogen. Von Bibra 2014 verglich eine milde kohlenhydratarme (LC) Diät (25 % Kohlenhydrate, 30 % Protein und 45 % Fett) mit fettarmen Diäten bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Typ-2-Diabetes über einen Zeitraum von drei Wochen. Die Teilnehmer der LC-Diät (n=16) zeigten eine signifikante Verbesserung sowohl ihrer diastolischen Herzfunktion als auch ihrer Nüchternglukose. Daher wurde die KD sowohl im Labor als auch in der Klinik untersucht und dabei Verbesserungen in beiden Bereichen festgestellt. Aufgrund des begrenzten Zeitrahmens, der für unsere Studie zur Verfügung steht, wird eine 14-tägige Implementierung des Vergleichs zwischen KD und Kontrolldiät (CD) durchgeführt. Man könnte argumentieren, dass 14 Tage nicht ausreichend sind, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Umwandlung der Glukose- in die Ketonoxidation im Gehirn kann jedoch effizient durchgeführt werden. Wie für die klinische Behandlung besprochen, kann die Ketose 2 bis 4 Tage nach Beginn der KD erreicht werden. Außerdem zeigte die ursprüngliche Arbeit von Freeman und Vining, dass eine dreitägige Intervention bei pädiatrischer Epilepsie die Anfälle effektiv um 50 % reduzieren konnte. Durch die direkte Bereitstellung von Nahrungsmitteln im Rahmen der Studie werden Probleme im Zusammenhang mit der Essenszubereitung beseitigt, was nach Ansicht der Forscher die Durchführung der Studie beschleunigen wird. Angestrebt wird ein Diätplan, der kalorienmäßig 70:20:10 Fett/Protein/CHO liefert, was dem Profil von Taylor 2018 entspricht.

Während diese Studie vollständig auf klinischer Basis durchgeführt werden kann, glauben die Forscher, dass ein besseres Verständnis des Erfolgs (oder Nichterfolgs) der KD zur Reduzierung des Auftretens von POCD durch metabolische Bildgebung mit MR-Spektroskopie erzielt werden kann. In-vivo-Magnetresonanzspektroskopie (MRS)-Bildgebung des menschlichen Gehirns wird seit mehr als 30 Jahren verwendet, um den Stoffwechsel und die Funktion des Gehirns in vivo zu bewerten und ermöglicht die Messung von N-Acetylaspartat (NAA), Glutamat-GLU, Kreatin-Cr und anderen. NAA korreliert stark mit der neuronalen Mitochondrienfunktion. Frühe Arbeiten von Bates und Heales fanden heraus, dass die NAA-Synthese in neuronalen Mitochondrien lokalisiert ist und mit den Adenosintriphosphat (ATP)-Syntheseraten korreliert. Die MRS-Messungen können im Gewebewasser quantifiziert oder als Verhältnis zum Gesamtkreatin (tCr = Kreatin + Phosphokreatin) z. B. NAA/tCr; Da tCr sowohl in Neuronen als auch in Glia vorhanden ist, stellt dieses Verhältnis einen praktischen Index der neuronalen Mitochondrienfunktion dar, der um den Gehalt an Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit korrigiert wird (der im Vergleich zu den Gewebekonzentrationen vernachlässigbare Mengen dieser Metaboliten enthält).

In der Pathologie wird das NAA/tCr-Verhältnis mit vielen Aspekten von klinischem und wissenschaftlichem Interesse in Zusammenhang gebracht. Beispielsweise führte das Team zuvor Hippocampus-MR-spektroskopische Studien bei Epilepsiepatienten durch, die sich einer intrakraniellen Überwachung und Mikrodialyse-Probenahme zur Anfallsbeurteilung unterzogen. Bei Patienten mit medialer Temporallappenepilepsie (MTLE) wurde ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen NAA/tCr und den (extrazellulären) Mikrodialysemessungen des wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) festgestellt, während er bei neokortikalen (nicht-zellulären) Epilepsiepatienten positiv war. MTLE-Patienten. Die Selektivität dieser Beziehungen stimmte mit der Ansicht überein, dass im „gesünderen“ Gehirn die extrazelluläre GABA bei besserer Mitochondrienfunktion (angemessen) ansteigt, während GABA in erkranktem Gewebe (Region des Anfallsbeginns) offenbar nicht in der Lage ist, die abnormale Anfallsaktivität zu unterdrücken, d. h. , GABA nimmt zu, wenn die Mitochondrienfunktion abnimmt.

MRS wurde auch zur Messung des wichtigsten zerebralen Ketons β-Hydroxybutyrat (BHB) verwendet. Unter nicht-ketotischen Bedingungen beträgt die Konzentration von BHB im Gehirn ~null; Beim Fasten (oder bei der Verwendung von KD) steigt das BHB im Gehirn jedoch auf nahezu millimolare Werte (das andere Hauptketon ist Acetoacetat (ACAC); als Redoxpaar an BHB wurde jedoch über das Verhältnis von ACAC/BHB berichtet). 1:3 bei nüchternen Probanden und somit bei deutlich geringerer Konzentration). Bei der zerebralen Ketose findet eine Anpassung des BHB-Transports über die Blut-Hirn-Schranke statt, was zu einer linearen Beziehung zwischen Plasma und zerebralem BHB führt. Die Anpassung kann individuell abhängig sein und daher können Messungen des BHB im Gehirn ein objektives Maß für das Ausmaß der zerebralen Ketose liefern. Bei Patienten wurde die Messung des BHB größtenteils bei 3 Tesla durchgeführt; Aufgrund der geringen und variablen Konzentration handelt es sich jedoch um eine Messung, die ein hohes Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) erfordert. Mit zunehmendem therapeutischen Einsatz von Ketose und KD bei neurologischen Erkrankungen kann eine robuste Messung des zerebralen BHB sehr aussagekräftig sein, was von dem höheren SNR bei 7T profitieren sollte.