Hodnocení ketogenní diety ke zlepšení pooperačního kognitivního úpadku v kardiochirurgii

Ačkoli došlo k významnému zlepšení úmrtnosti pozorované při kardiochirurgii, hlavním problémem zůstává pooperační kognitivní pokles (POCD), který se vyskytuje až u 50 % starších pacientů. Klasifikace tohoto problému byla obtížná vzhledem k odlišným aspektům pooperačního deliria a pooperační kognitivní demence; avšak s jejich mnoha překrývajícími se potenciálními patologiemi se stále více uznává, že tyto představují kontinuum pooperační mozkové dysfunkce. Celkově je průměrná doba trvání POCD čtyři dny, ale kognitivní pokles může přetrvávat měsíce nebo dokonce roky po operaci. Jak zhodnotil Greaves u pacientů s bypassem koronární artérie (CABG), POCD klesá na ~25 % 6-12 měsíců po operaci; ~ 40 % pacientů, u kterých se vyvinul akutní POCD, však také zažije dlouhodobé POCD trvající 1–5 let. Vzhledem k tomu, že POCD je pro starší pacienty vysilujícím a nákladným problémem, je zapotřebí účinnějších preventivních a intervenčních opatření a také lepšího pochopení základních rizikových faktorů přispívajících k rozvoji POCD.

Patofyziologie POCD je jasně složitá a pro daného pacienta může být obtížné konkrétně identifikovat příčiny. Celkově lze říci, že literatura navrhuje alespoň dvě hlavní přispívající a potenciálně se překrývající hypotézy. Za prvé, četné studie naznačily, že anestetika způsobují řadu molekulárních změn, např. ovlivňujících apoptózu, růst neuronů a také učení. Předklinické studie zjistily, že těkavá anestetika zvyšují produkci a akumulaci peptidu amyloid-β (Aβ), což způsobuje morfologické změny mitochondrií, narušení homeostázy vápníku, zvýšenou permeabilitu a nakonec apoptózu prostřednictvím aktivace několika kaspáz, a studie na lidech tyto abnormality spojují. s klinickými měřeními deliria a demence. Druhá hlavní hypotéza je založena na zánětlivých změnách v důsledku chirurgického zákroku nebo anestetika. Dostupná literatura ukázala, že těkavá anestetika mohou ovlivnit funkci imunitních buněk a samotná srdeční chirurgie, která zahrnuje kardiopulmonální bypass a orgánové reperfuzní poškození, je hlavním aktivátorem systémového zánětu a oxidačního stresu, což vede k několika prozánětlivým kaskádám a nakonec ke zvýšenému neurozánětu. Odtud byl neurozánět spojen s neurodegenerativními chorobami, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a HIV-demence, stejně jako kognitivní dysfunkce. V souladu s oběma hypotézami bylo zjištěno, že pacienti s předoperační mozkovou dysfunkcí jsou náchylnější k POCD. Předoperační neurozobrazovací studie ukázaly, že atrofie šedé hmoty celého mozku, narušená integrita bílé hmoty, snížená funkční konektivita v orbitofrontálním kortexu a kortikální dysfunkce jsou důležitými prediktory pro POCD, pravděpodobně proto, že problémy, které představuje bypass koronární artérie (CABG), zahrnují zdlouhavou anestezii , včetně těkavých anestetik, která "inaktivují" mozek, jsou škodlivější v již narušeném mozku.

Se zjevnou složitostí POCD se předpokládá, že terapeutický přístup, který může působit mnoha způsoby k modulaci těchto patofyziologických účinků, může být konstruktivní. Se svými nesčetnými účinky na buněčnou signalizaci, změnami v ukládání amyloidu-beta nebo tau, antioxidačními účinky a účinky na imunologické funkce se navrhuje, že ketogenní dieta (KD) může být rozumnou cestou pro toto. Ve skutečnosti byla KD nyní studována v několika malých klinických studiích pro mírné kognitivní poruchy. Taylor 2018 použil poměr 1:1 gramů lipidů a nelipidových potravin (kaloricky 70 % tuků, 20 % bílkovin, 10 % sacharidů) ke zprávě o N=10 účastnících, kteří byli schopni dokončit dietní plán v průběhu 3 měsíce. U všech pacientů kromě jednoho došlo ke zlepšení skóre stupnice hodnocení Alzheimerovy choroby-kognitivní subškála (ADAS-cog) s průměrným skóre ADAS-cog začínajícím na 25,5, které se snížilo na 21,4, p<0,02. KD se dlouho používá při epilepsii, a jak uvádí Poorshiri 2023, s agresivnější stravou (kaloricky 90 % příjmu kalorií tvořily tuky), N=34 účastníků dokončilo dietu po dobu tří měsíců, přičemž 21 z 34 (62 % účastníků, kteří reagovali pozitivně s >50% snížením záchvatů.

KD byla zvažována také u srdečního selhání. Von Bibra 2014 porovnával mírnou nízkosacharidovou (LC) dietu (25 % sacharidů, 30 % bílkovin a 45 % tuků) s nízkotučnou dietou u pacientů se srdečním selháním a diabetem 2. typu po dobu tří týdnů. Účastníci na LC dietě (n=16) měli významné zlepšení jak v jejich diastolické srdeční funkci, tak v glykémii nalačno. KD byla tedy studována jak v laboratoři, tak na klinice, přičemž byla nalezena zlepšení v obou sférách. S omezeným časovým rámcem dostupným pro naši studii bude implementováno 14denní srovnání KD vs. kontrolní dieta (CD). Dalo by se namítnout, že 14 dní je nedostatečně dlouhá doba k dosažení potřebného účinku. Přeměna mozku z glukózy na oxidaci ketonů však může být provedena efektivně. Jak bylo uvedeno pro klinický management, ketózy lze dosáhnout 2 až 4 dny po zahájení KD. Také původní práce od Freemana a Vininga ukázala, že 3denní intervence u dětské epilepsie by mohla účinně snížit záchvaty o 50%. S přímým poskytováním jídla v rámci studie budou odstraněny problémy spojené s přípravou jídla, což výzkumníci věří, že urychlí provedení studie. Zaměříme se na dietní plán, který kaloricky poskytuje 70:20:10 tuk/protein/CHO, odpovídající profilu Taylor 2018.

I když lze tuto studii provést zcela na klinickém základě, vědci se domnívají, že lepší pochopení úspěchu (či nikoli) KD při snižování výskytu POCD lze dosáhnout pomocí metabolického zobrazování s MR spektroskopií. In vivo magnetické rezonanční spektroskopické (MRS) zobrazování lidského mozku se používá již více než 30 let k hodnocení metabolismu a funkce mozku in vivo, což umožňuje měření N-acetyl aspartátu (NAA), glutamátu GLU, kreatinu Cr a dalších. NAA silně koreluje s neuronální mitochondriální funkcí, s ranou prací od Bates a Heales zjištění, že syntéza NAA se lokalizovala do neuronálních mitochondrií a korelovala s rychlostmi syntézy adenosin-trifosfátu (ATP). Měření MRS lze kvantifikovat na tkáňovou vodu nebo jako poměr k celkovému kreatinu (tCr = kreatin + fosfokreatin), např. NAA/tCr; s tCr přítomným v neuronech i gliích poskytuje tento poměr vhodný index neuronální mitochondriální funkce, který je korigován na obsah mozkomíšního moku (který obsahuje zanedbatelné množství těchto metabolitů ve srovnání s koncentracemi v tkáních).

V patologii souvisí poměr NAA/tCr s mnoha aspekty klinického a vědeckého zájmu. Například tým dříve provedl hipokampální MR spektroskopické studie u pacientů s epilepsií, kteří podstoupili intrakraniální monitorování a mikrodialýzu pro vyhodnocení záchvatů. Významný negativní vztah mezi NAA/tCr k mikrodialýzním (extracelulárním) měřením hlavního inhibičního neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA) byl nalezen u pacientů s epilepsií mediálního temporálního laloku (MTLE), zatímco u neokortikálních (ne- MTLE) pacientů. Selektivita těchto vztahů byla v souladu s názorem, že ve „zdravějším“ mozku se extracelulární GABA zvyšuje (přiměřeně) s lepší mitochondriální funkcí, zatímco v nemocné tkáni (oblast nástupu záchvatu) se zdá, že GABA nedokáže potlačit abnormální záchvatovou aktivitu, tj. GABA se zvyšuje s poklesem mitochondriální funkce.

MRS se také používá k měření hlavního cerebrálního ketonu β-hydroxybutyrátu (BHB). Za neketotických podmínek je koncentrace mozkového BHB ~nulová; nalačno (nebo s použitím KD) však BHB v mozku stoupá na téměř milimolární úrovně (dalším hlavním ketonem je acetoacetát (ACAC); nicméně jako redoxní pár k BHB byl poměr ACAC/BHB hlášen při 1:3 u jedinců nalačno, a tedy při mnohem nižší koncentraci). U cerebrální ketózy dochází k adaptaci transportu BHB přes hematoencefalickou bariéru, což dává lineární vztah mezi plazmou a mozkovou BHB. Adaptace může být individuální, a tak měření BHB v mozku může poskytnout objektivní měřítko rozsahu cerebrální ketózy. U pacientů bylo měření BHB z velké části prováděno na 3 Tesla; vzhledem k jeho nízké a proměnlivé koncentraci však jde o měření, které vyžaduje vysoký signál-šum (SNR). S rostoucím terapeutickým využitím ketózy a KD pro neurologické poruchy může být robustní měření mozkové BHB velmi informativní, což by mělo těžit z vyššího SNR na 7T.