Evaluering af den ketogene diæt for at forbedre postoperativ kognitiv tilbagegang i hjertekirurgi

Selvom der har været betydelige forbedringer i dødeligheden set i hjertekirurgi, er postoperativ kognitiv tilbagegang (POCD) fortsat et stort problem, der forekommer hos op til 50 % af ældre patienter. Klassificeringen af ​​dette problem har været vanskelig på grund af de forskellige aspekter af postoperativt delirium og postoperativ kognitiv demens; med deres mange overlappende potentielle patologier er der dog en stigende erkendelse af, at disse repræsenterer et kontinuum af postoperativ cerebral dysfunktion. Samlet set er den gennemsnitlige varighed af POCD fire dage, men det kognitive fald kan fortsætte i måneder eller endda år efter operationen. Som gennemgået af Greaves hos patienter med koronararterie bypassgraft (CABG), falder POCD til ~25 % 6-12 måneder efter operationen; dog vil ~40% af patienter, der udviklede akut POCD, også opleve langvarig POCD, der varer 1-5 år. Da POCD er et invaliderende og dyrt problem for ældre patienter, er der behov for mere effektive forebyggende og interventionelle foranstaltninger, samt en bedre forståelse af underliggende risikofaktorer, der bidrager til udvikling af POCD.

Patofysiologien af ​​POCD er klart kompleks og for en given patient kan det være svært at specifikt identificere årsager. Samlet set foreslår litteraturen mindst to væsentlige bidragende og potentielt overlappende hypoteser. For det første har flere undersøgelser antydet, at bedøvelsesmidler forårsager en række molekylære ændringer, f.eks. påvirker apoptose, neuronal vækst samt læring. Prækliniske undersøgelser har fundet, at flygtige anæstetika øger amyloid-β (Aβ) peptidproduktion og -akkumulering, hvilket forårsager morfologiske ændringer i mitokondrier, forstyrrelse af calciumhomeostase, øget permeabilitet og i sidste ende apoptose gennem aktivering af flere caspaser, og menneskelige undersøgelser har forbundet sådanne abnormiteter. med kliniske mål for delirium og demens. En anden hovedhypotese er baseret på inflammatoriske ændringer på grund af operationen eller bedøvelsen. Tilgængelig litteratur har vist, at flygtige anæstetika kan påvirke immuncellefunktionen og selve hjertekirurgien, som omfatter kardio-pulmonal bypass og organreperfusionsskade, er en væsentlig aktivator af systemisk inflammation og oxidativ stress, hvilket resulterer i adskillige proinflammatoriske kaskader og i sidste ende øget neuroinflammation. Derfra er neuroinflammation blevet forbundet med neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og HIV-demens, såvel som kognitiv dysfunktion. I overensstemmelse med begge hypoteser har patienter med præ-kirurgisk cerebral dysfunktion vist sig at være mere sårbare over for POCD. Præoperative neuroimaging undersøgelser har vist, at helhjerne grå substans atrofi, svækket hvid substans integritet, nedsat funktionel forbindelse i den orbitofrontale cortex og kortikal dysfunktion er vigtige forudsigere for POCD, formentlig fordi udfordringerne ved koronar bypasstransplantation (CABG) omfatter langvarig anæstesi , herunder flygtige anæstetika, der "inaktiverer" hjernen, er mere skadelige i en allerede kompromitteret hjerne.

Med den åbenlyse kompleksitet af POCD antages det, at en terapeutisk tilgang, der kan virke på flere måder for at modulere disse patofysiologiske virkninger, kan være konstruktiv. Med dens utallige virkninger på cellesignalering, ændringer i amyloid-beta- eller tau-aflejring, antioxidanteffekter og effekter på immunologisk funktion, foreslås det, at den ketogene diæt (KD) kan være en rimelig vej til dette. Faktisk er KD nu blevet undersøgt i flere små kliniske forsøg for mild kognitiv svækkelse. Taylor 2018 brugte et forhold på 1:1 gram af lipid:ikke-lipid fødevarer (kalorisk set 70 % fedt, 20 % protein, 10 % kulhydrater) til at rapportere om N=10 deltagere, der var i stand til at gennemføre kostplanen i løbet af et forløb på 3 måneder. Alle på nær én patient udviste en forbedring i Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog)-score med den gennemsnitlige ADAS-cog-score, der startede ved 25,5, som faldt til 21,4, p<0,02. KD har længe været brugt til epilepsi, og som rapporteret af Poorshiri 2023, med en mere aggressiv diæt (kalorisk set var 90 % kalorieindtag fedt), N=34 deltagere gennemførte diæten i tre måneder, hvoraf 21 af de 34 (62) %) af deltagerne reagerede positivt med >50 % reduktion af anfald.

KD er også blevet overvejet ved hjertesvigt. Von Bibra 2014 sammenlignede en mild diæt med lavt kulhydratindhold (25 % kulhydrater, 30 % protein og 45 % fedt) med fedtfattig diæt hos patienter med hjertesvigt og type 2-diabetes i en periode på tre uger. Deltagerne på LC-diæten (n=16) havde signifikant forbedring i både deres diastoliske hjertefunktion og fastende glukose. KD er således blevet undersøgt både i laboratoriet og i klinikken, hvor der er fundet forbedringer på begge områder. Med den begrænsede tidsramme, der er tilgængelig for vores undersøgelse, vil en 14-dages implementering af sammenligningen af ​​KD vs. kontroldiæt (CD) blive implementeret. Det kan hævdes, at 14 dage er utilstrækkeligt lang til at opnå den nødvendige effekt. Imidlertid kan omdannelsen af ​​hjernen fra glucose til ketonoxidation udføres effektivt. Som diskuteret til klinisk behandling kan ketose opnås 2 til 4 dage efter start af KD. Det originale arbejde fra Freeman og Vining viste også, at en 3-dages intervention i pædiatrisk epilepsi effektivt kunne reducere anfald med 50 %. Med den direkte levering af mad i henhold til undersøgelsen vil problemer forbundet med måltidstilberedning blive elimineret, som efterforskerne mener vil fremskynde udførelsen af ​​undersøgelsen. En kostplan, der kaloriemæssigt giver 70:20:10 fedt/protein/CHO, der matcher profilen for Taylor 2018, vil blive målrettet.

Selvom denne undersøgelse kan udføres helt på klinisk basis, mener efterforskerne, at en bedre forståelse af succesen (eller ej) af KD for at reducere forekomsten af ​​POCD kan opnås med metabolisk billeddannelse med MR-spektroskopi. In vivo human hjerne magnetisk resonansspektroskopisk (MRS) billeddannelse er blevet brugt i mere end 30 år til at evaluere in vivo hjernens metabolisme og funktion, hvilket muliggør målinger af N-acetylaspartat (NAA), glutamat GLU, kreatin Cr og andre. NAA er stærkt korreleret med neuronal mitokondriel funktion, hvor tidligt arbejde fra Bates og Heales fandt, at NAA-syntese lokaliserede til neuronale mitokondrier og korrelerede med adenosin-triphosphat (ATP) syntesehastigheder. MRS-målingerne kan kvantificeres til vævsvand eller som et forhold taget til total kreatin (tCr = kreatin + phosphocreatin), f.eks. NAA/tCr; med tCr til stede i både neuroner og glia giver dette forhold et bekvemt indeks for neuronal mitokondriel funktion, der er korrigeret for cerebralt spinalvæskeindhold (som indeholder ubetydelige mængder af disse metabolitter sammenlignet med vævskoncentrationerne).

I patologi har NAA/tCr-forholdet været relateret til mange aspekter af klinisk og videnskabelig interesse. For eksempel udførte holdet tidligere hippocampus MR-spektroskopiske undersøgelser i epilepsipatienter, som gennemgik intrakraniel overvågning og mikrodialyseprøver til anfaldsevaluering. Et signifikant negativt forhold mellem NAA/tCr og mikrodialyse (ekstracellulære) målinger af den vigtigste hæmmende neurotransmitter gamma-aminosmørsyre (GABA) blev fundet hos patienter med medial temporallapsepilepsi (MTLE), mens det var positivt med neocortical (ikke- MTLE) patienter. Selektiviteten af ​​disse relationer var i overensstemmelse med den opfattelse, at i en "sundere" hjerne øges den ekstracellulære GABA (hensigtsmæssigt) med bedre mitokondriel funktion, mens GABA i sygt væv (region med anfaldsstart) ser ud til ikke at undertrykke den unormale anfaldsaktivitet, dvs. , GABA stiger, når mitokondriefunktionen falder.

MRS er også blevet brugt til at måle den store cerebrale keton β-hydroxybutyrat (BHB). Under ikke-ketotiske forhold er koncentrationen af ​​hjerne-BHB ~nul; dog med faste (eller med brug af KD) stiger hjerne-BHB til næsten millimolære niveauer (den anden vigtigste keton er acetoacetat (ACAC); men som redox-parret til BHB er forholdet mellem ACAC/BHB blevet rapporteret ved 1:3 hos fastende forsøgspersoner og dermed i meget lavere koncentration). Ved cerebral ketose er der tilpasning af BHB-transport over blod-hjernebarrieren, hvilket giver en lineær sammenhæng mellem plasma og cerebral BHB. Tilpasningen kan være individafhængig og målinger af hjerne-BHB kan således give et objektivt mål for omfanget af cerebral ketose. Hos patienter er målingen af ​​BHB stort set blevet udført ved 3 Tesla; men på grund af dens lave og variable koncentration er det en måling, der kræver høj signal-til-støj (SNR). Med stigende terapeutisk brug af ketose og KD for neurologiske lidelser kan en robust måling af cerebral BHB være meget informativ, hvilket burde drage fordel af den højere SNR ved 7T.