Evaluación de la dieta cetogénica para mejorar el deterioro cognitivo posoperatorio en cirugía cardíaca

Aunque ha habido mejoras significativas en la mortalidad observada en la cirugía cardíaca, el deterioro cognitivo posoperatorio (POCD) sigue siendo un problema importante y ocurre en hasta el 50% de los pacientes de edad avanzada. La clasificación de este problema ha sido difícil, dados los distintos aspectos del delirio postoperatorio y la demencia cognitiva postoperatoria; sin embargo, con sus muchas patologías potenciales superpuestas, cada vez se reconoce más que representan un continuo de disfunción cerebral posoperatoria. En general, la duración media de la POCD es de cuatro días, pero el deterioro cognitivo puede persistir durante meses o incluso años después de la cirugía. Según lo revisado por Greaves en pacientes con injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), la POCD disminuye a ~25% 6 a 12 meses después de la cirugía; sin embargo, ~40% de los pacientes que desarrollaron POCD aguda también experimentarán POCD a largo plazo que durará entre 1 y 5 años. Dado que la POCD es un problema debilitante y costoso para los pacientes mayores, existe la necesidad de medidas preventivas e intervencionistas más efectivas, así como una mejor comprensión de los factores de riesgo subyacentes que contribuyen al desarrollo de la POCD.

La fisiopatología de la POCD es claramente compleja y, para un paciente determinado, puede resultar difícil identificar específicamente las causas. En general, la literatura sugiere al menos dos hipótesis importantes que contribuyen y potencialmente se superponen. En primer lugar, múltiples estudios han sugerido que los anestésicos causan una variedad de cambios moleculares, por ejemplo, que afectan la apoptosis, el crecimiento neuronal y el aprendizaje. Los estudios preclínicos han descubierto que los anestésicos volátiles aumentan la producción y acumulación del péptido β-amiloide (Aβ), provocando cambios morfológicos en las mitocondrias, alteración de la homeostasis del calcio, aumento de la permeabilidad y, en última instancia, apoptosis mediante la activación de varias caspasas, y estudios en humanos han relacionado dichas anomalías. con medidas clínicas de delirio y demencia. Una segunda gran hipótesis se basa en cambios inflamatorios debidos a la cirugía o la anestesia. La literatura disponible ha demostrado que los anestésicos volátiles pueden afectar la función de las células inmunes y la cirugía cardíaca en sí, que incluye bypass cardiopulmonar y lesión por reperfusión de órganos, es un activador importante de la inflamación sistémica y el estrés oxidativo, lo que resulta en varias cascadas proinflamatorias y, en última instancia, en un aumento de la neuroinflamación. A partir de ahí, la neuroinflamación se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia por VIH, así como con la disfunción cognitiva. De acuerdo con ambas hipótesis, se ha descubierto que los pacientes con disfunción cerebral prequirúrgica son más vulnerables a la POCD. Los estudios de neuroimagen preoperatorios han demostrado que la atrofia de la materia gris de todo el cerebro, el deterioro de la integridad de la sustancia blanca, la disminución de la conectividad funcional en la corteza orbitofrontal y la disfunción cortical son predictores importantes de POCD, presumiblemente porque los desafíos que plantea el injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) incluyen una anestesia prolongada. , incluidos los anestésicos volátiles, que "inactivan" el cerebro, son más perjudiciales en un cerebro ya comprometido.

Dada la evidente complejidad de la POCD, se plantea la hipótesis de que un enfoque terapéutico que pueda actuar de múltiples formas para modular estos efectos fisiopatológicos puede ser constructivo. Con sus innumerables efectos sobre la señalización celular, cambios en la deposición de beta-amiloide o tau, efectos antioxidantes y efectos sobre la función inmunológica, se propone que la dieta cetogénica (KD) puede ser una vía razonable para lograrlo. De hecho, la KD se ha estudiado en varios ensayos clínicos pequeños para el deterioro cognitivo leve. Taylor 2018 utilizó una proporción de 1:1 gramos de lípidos: alimentos no lipídicos (calóricamente, 70% grasas, 20% proteínas, 10% carbohidratos) para informar sobre N = 10 participantes que pudieron completar el plan dietético durante un transcurso de 3 meses. Todos los pacientes, excepto uno, mostraron una mejora en las puntuaciones de la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog), con una puntuación media de ADAS-cog que comenzó en 25,5 y disminuyó a 21,4, p<0,02. La KD se ha utilizado durante mucho tiempo para la epilepsia y, según lo informado por Poorshiri 2023, con una dieta más agresiva (calóricamente, el 90% de la ingesta de calorías eran grasas), N = 34 participantes completaron la dieta durante tres meses, y 21 de los 34 (62 %) de los participantes que respondieron positivamente con >50% de reducción de las convulsiones.

La KD también se ha considerado en la insuficiencia cardíaca. Von Bibra 2014 comparó una dieta suave baja en carbohidratos (LC) (25 % de carbohidratos, 30 % de proteínas y 45 % de grasas) con dietas bajas en grasas en pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2 durante un período de tres semanas. Los participantes que siguieron la dieta LC (n = 16) tuvieron una mejora significativa tanto en su función cardíaca diastólica como en su glucosa en ayunas. Así, la EK ha sido estudiada tanto en laboratorio como en clínica, encontrándose mejoras en ambos ámbitos. Con el marco de tiempo limitado disponible para nuestro estudio, se implementará una implementación de 14 días de la comparación entre KD y la dieta de control (CD). Se podría argumentar que 14 días no es suficiente para lograr el efecto necesario. Sin embargo, la conversión del cerebro de oxidación de glucosa a cetona se puede realizar de manera eficiente. Como se analizó para el manejo clínico, la cetosis se puede lograr entre 2 y 4 días después de iniciar la KD. Además, el trabajo original de Freeman y Vining demostró que una intervención de 3 días en la epilepsia pediátrica podría reducir eficazmente las convulsiones en un 50%. Con el suministro directo de alimentos según el estudio, se eliminarán los problemas asociados con la preparación de las comidas, lo que los investigadores creen acelerará la realización del estudio. Se apuntará a un plan de dieta que proporcione calorías 70:20:10 de grasa/proteína/CHO, que coincida con el perfil de Taylor 2018.

Si bien este estudio se puede realizar íntegramente desde un punto de vista clínico, los investigadores creen que se puede lograr una mejor comprensión del éxito (o no) de la KD para reducir la aparición de POCD con imágenes metabólicas con espectroscopia de resonancia magnética. Las imágenes espectroscópicas de resonancia magnética (MRS) del cerebro humano in vivo se han utilizado durante más de 30 años para evaluar el metabolismo y la función del cerebro in vivo, permitiendo mediciones de N-acetil aspartato (NAA), glutamato GLU, creatina Cr y otros. La NAA está fuertemente correlacionada con la función mitocondrial neuronal; los primeros trabajos de Bates y Heales encontraron que la síntesis de NAA se localizaba en las mitocondrias neuronales y se correlacionaba con las tasas de síntesis de trifosfato de adenosina (ATP). Las mediciones de MRS se pueden cuantificar en agua tisular o como una relación con la creatina total (tCr = creatina + fosfocreatina), por ejemplo, NAA/tCr; Dado que la tCr está presente tanto en las neuronas como en la glía, esta relación proporciona un índice conveniente de la función mitocondrial neuronal que se corrige según el contenido del líquido cefalorraquídeo (que contiene cantidades insignificantes de estos metabolitos en comparación con las concentraciones tisulares).

En patología, el ratio NAA/tCr se ha relacionado con muchos aspectos de interés clínico y científico. Por ejemplo, el equipo realizó previamente estudios espectroscópicos de resonancia magnética del hipocampo en pacientes con epilepsia que se sometieron a monitorización intracraneal y muestreo de microdiálisis para evaluar las convulsiones. Se encontró una relación negativa significativa entre NAA/tCr y las mediciones de microdiálisis (extracelular) del principal neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial (MTLE), mientras que fue positiva con epilepsia neocortical (no MTLE) pacientes. La selectividad de estas relaciones fue consistente con la opinión de que en un cerebro "más sano", el GABA extracelular aumenta (apropiadamente) con una mejor función mitocondrial, mientras que en el tejido enfermo (región de inicio de las convulsiones), el GABA parece no lograr suprimir la actividad convulsiva anormal, es decir, , GABA aumenta a medida que disminuye la función mitocondrial.

La MRS también se ha utilizado para medir la principal cetona cerebral β-hidroxibutirato (BHB). En condiciones no cetósicas, la concentración de BHB cerebral es ~cero; sin embargo, con el ayuno (o con el uso del KD), la BHB cerebral aumenta a niveles casi milimolares (la otra cetona principal es el acetoacetato (ACAC); sin embargo, como el par redox de BHB, la proporción de ACAC/BHB se ha informado en 1:3 en sujetos en ayunas y, por tanto, a una concentración mucho menor). En la cetosis cerebral, hay una adaptación del transporte de BHB a través de la barrera hematoencefálica, lo que da una relación lineal entre el plasma y el BHB cerebral. La adaptación puede depender del individuo y, por lo tanto, las mediciones del BHB cerebral pueden proporcionar una medida objetiva del grado de cetosis cerebral. En pacientes, la medición de BHB se ha realizado en gran medida a 3 Tesla; sin embargo, debido a su baja y variable concentración, es una medición que requiere una alta relación señal-ruido (SNR). Con el uso terapéutico cada vez mayor de la cetosis y la KD para los trastornos neurológicos, una medición sólida del BHB cerebral puede ser muy informativa, lo que debería beneficiarse de la mayor SNR en 7T.