Ketogeenisen ruokavalion arviointi leikkauksen jälkeisen kognitiivisen heikkenemisen parantamiseksi sydänkirurgiassa

Vaikka sydänkirurgiassa havaittu kuolleisuus on parantunut merkittävästi, leikkauksen jälkeinen kognitiivinen heikkeneminen (POCD) on edelleen suuri ongelma, ja sitä esiintyy jopa 50 prosentilla iäkkäistä potilaista. Tämän ongelman luokittelu on ollut vaikeaa, kun otetaan huomioon leikkauksen jälkeisen deliriumin ja postoperatiivisen kognitiivisen dementian eri näkökohdat; kuitenkin monien päällekkäisten mahdollisten patologioidensa vuoksi tunnustetaan yhä enemmän, että ne edustavat jatkuvaa postoperatiivista aivojen toimintahäiriötä. Kaiken kaikkiaan POCD:n keskimääräinen kesto on neljä päivää, mutta kognitiivinen heikkeneminen voi jatkua kuukausia tai jopa vuosia leikkauksen jälkeen. Kuten Greaves arvioi sepelvaltimon ohitusleikkauspotilailla (CABG), POCD vähenee ~25 %:iin 6-12 kuukautta leikkauksen jälkeen; kuitenkin ~40 % potilaista, joille kehittyi akuutti POCD, kokee myös pitkäaikaisen POCD:n, joka kestää 1-5 vuotta. Koska POCD on heikentävä ja kallis ongelma iäkkäille potilaille, tarvitaan tehokkaampia ehkäiseviä ja interventiotoimenpiteitä sekä parempaa ymmärrystä POCD:n kehittymiseen vaikuttavista taustalla olevista riskitekijöistä.

POCD:n patofysiologia on selvästi monimutkainen, ja tietylle potilaalle voi olla vaikeaa yksilöidä syitä tarkasti. Kaiken kaikkiaan kirjallisuus ehdottaa ainakin kahta suurta myötävaikuttavaa ja mahdollisesti päällekkäistä hypoteesia. Ensinnäkin useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että anesteetit aiheuttavat erilaisia ​​molekyylimuutoksia, jotka vaikuttavat esimerkiksi apoptoosiin, hermosolujen kasvuun sekä oppimiseen. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että haihtuvat anesteetit lisäävät amyloidi-β (Aβ) -peptidin tuotantoa ja kertymistä, mikä aiheuttaa morfologisia muutoksia mitokondrioissa, häiritsee kalsiumin homeostaasia, lisää läpäisevyyttä ja lopulta apoptoosia useiden kaspaasien aktivoitumisen kautta, ja ihmistutkimukset ovat yhdistäneet tällaiset poikkeavuudet. deliriumin ja dementian kliinisillä mittareilla. Toinen suuri hypoteesi perustuu leikkauksesta tai anestesiasta johtuviin tulehduksellisiin muutoksiin. Saatavilla oleva kirjallisuus on osoittanut, että haihtuvat anesteetit voivat vaikuttaa immuunisolujen toimintaan ja itse sydänkirurgia, joka sisältää kardiopulmonaalisen ohituksen ja elinten reperfuusiovaurion, on systeemisen tulehduksen ja oksidatiivisen stressin tärkein aktivaattori, mikä johtaa useisiin proinflammatorisiin kaskadeihin ja viime kädessä lisääntyneeseen hermotulehdukseen. Sieltä hermotulehdus on yhdistetty hermostoa rappeutuviin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin, Parkinsonin tautiin ja HIV-dementiaan, sekä kognitiivisiin toimintahäiriöihin. Molempien hypoteesien mukaisesti potilaiden, joilla on ennen leikkausta aivotoimintahäiriö, on havaittu olevan alttiimpia POCD:lle. Preoperatiiviset neurokuvaustutkimukset ovat osoittaneet, että koko aivojen harmaan aineen atrofia, heikentynyt valkoisen aineen eheys, heikentynyt toiminnallinen yhteys orbitofrontaalisessa aivokuoressa ja aivokuoren toimintahäiriöt ovat tärkeitä POCD:n ennustajia, oletettavasti siksi, että sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) haasteisiin kuuluu pitkä anestesia. , mukaan lukien haihtuvat anestesia-aineet, jotka "inaktivoivat" aivot, ovat haitallisempia jo vaarantuneissa aivoissa.

POCD:n ilmeisen monimutkaisuuden vuoksi oletetaan, että terapeuttinen lähestymistapa, joka voi toimia useilla tavoilla moduloidakseen näitä patofysiologisia vaikutuksia, voi olla rakentava. Sen lukemattomien vaikutusten solujen signalointiin, amyloidi-beetan tai tau:n kerrostumisen, antioksidanttisten vaikutusten ja immunologiseen toimintaan kohdistuvien vaikutusten vuoksi ehdotetaan, että ketogeeninen ruokavalio (KD) voi olla järkevä keino tähän. Itse asiassa KD:tä on nyt tutkittu useissa pienissä kliinisissä tutkimuksissa lievän kognitiivisen vajaatoiminnan osalta. Taylor 2018 käytti 1:1 gramman suhdetta lipidien ja ei-lipidisten ruokien (kalorisesti, 70 % rasvoja, 20 % proteiinia, 10 % hiilihydraatteja) raportoidakseen N = 10 osallistujasta, jotka pystyivät suorittamaan ruokavaliosuunnitelmansa vuoden aikana. 3 kuukautta. Kaikki paitsi yksi potilas osoittivat parannusta Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisen alaskaalan (ADAS-cog) pisteissä, jolloin keskimääräinen ADAS-cog-pistemäärä alkoi 25,5:stä, joka laski arvoon 21,4, p < 0,02. KD:tä on käytetty pitkään epilepsiaan, ja kuten Poorshiri 2023 raportoi, aggressiivisemmalla ruokavaliolla (kalorien mukaan 90 % kalorien saannista oli rasvoja), N = 34 osallistujaa suoritti ruokavalion kolmen kuukauden ajan, ja 21 osallistujaa 34:stä (62 %) osallistujista vastasi positiivisesti, jolloin kohtaukset vähenivät >50 %.

KD:tä on harkittu myös sydämen vajaatoiminnassa. Von Bibra 2014 vertasi lievää vähähiilihydraattista (LC) ruokavaliota (25 % hiilihydraatteja, 30 % proteiinia ja 45 % rasvaa) vähärasvaisiin ruokavalioihin potilailla, joilla oli sydämen vajaatoiminta ja tyypin 2 diabetes kolmen viikon ajan. LC-ruokavaliota noudattavilla osallistujilla (n=16) oli merkittävä parannus sekä sydämen diastolisessa toiminnassa että paastoglukoosissa. Siten KD:tä on tutkittu sekä laboratoriossa että klinikalla ja parannuksia on löydetty molemmilla aloilla. Tutkimuksellemme käytettävissä olevan rajoitetun ajan puitteissa toteutetaan 14 päivän KD vs. kontrolliruokavalion (CD) vertailu. Voidaan väittää, että 14 päivää ei ole riittävän pitkä aika halutun vaikutuksen saavuttamiseksi. Aivojen muuntaminen glukoosista ketonihapetukseksi voidaan kuitenkin suorittaa tehokkaasti. Kuten kliinisestä hoidosta puhuttiin, ketoosi voidaan saavuttaa 2–4 ​​päivän kuluessa KD:n aloittamisesta. Myös Freemanin ja Viningin alkuperäinen työ osoitti, että kolmen päivän interventio lasten epilepsiaan voisi tehokkaasti vähentää kohtauksia 50%. Suoraan tutkimuskohtaisen ruoan tarjoamisen ansiosta aterioiden valmistamiseen liittyvät ongelmat eliminoituvat, minkä tutkijat uskovat nopeuttavan tutkimuksen suorittamista. Taylor 2018:n profiiliin sopiva ruokavaliosuunnitelma, joka sisältää kaloripitoisuuden 70:20:10 rasvaa/proteiinia/CHO:ta.

Vaikka tämä tutkimus voidaan suorittaa kokonaan kliiniseltä pohjalta, tutkijat uskovat, että parempi käsitys KD:n onnistumisesta (tai ei) POCD:n esiintymisen vähentämisessä voidaan saada metabolisen kuvantamisen avulla MR-spektroskopialla. In vivo ihmisen aivojen magneettiresonanssispektroskooppista (MRS) kuvantamista on käytetty yli 30 vuoden ajan arvioimaan in vivo aivojen aineenvaihduntaa ja toimintaa, mikä mahdollistaa N-asetyyliaspartaatin (NAA), glutamaatti GLU:n, kreatiini Cr:n ja muiden mittausten. NAA korreloi voimakkaasti hermosolujen mitokondrioiden toiminnan kanssa. Batesin ja Healesin varhaisessa työssä havaittiin, että NAA-synteesi lokalisoitui hermosolujen mitokondrioihin ja korreloi adenosiini-trifosfaatin (ATP) synteesinopeuksien kanssa. MRS-mittaukset voidaan kvantifioida kudosveteen tai suhdelukuna kokonaiskreatiiniin (tCr = kreatiini + fosfokreatiini), esim. NAA/tCr; kun tCr on läsnä sekä hermosoluissa että gliassa, tämä suhde tarjoaa kätevän hermosolujen mitokondrioiden toiminnan indeksin, joka on korjattu aivo-selkäydinnesteen pitoisuudella (joka sisältää mitättömiä määriä näitä metaboliitteja verrattuna kudoskonsentraatioihin).

Patologiassa NAA/tCr-suhde on liitetty moniin kliinisen ja tieteellisen kiinnostavuuden näkökohtiin. Esimerkiksi ryhmä suoritti aiemmin hippokampuksen MR-spektroskooppisia tutkimuksia epilepsiapotilailla, joille tehtiin intrakraniaalinen seuranta ja mikrodialyysinäytteitä kohtausten arviointia varten. Merkittävä negatiivinen suhde NAA/tCr:n ja tärkeimmän inhiboivan välittäjäaineen gammaaminovoihapon (GABA) mikrodialyysimittausten välillä havaittiin potilailla, joilla oli mediaalinen ohimolohkoepilepsia (MTLE), kun taas se oli positiivinen neokortikaalisella (ei- MTLE) potilailla. Näiden suhteiden selektiivisyys oli yhdenmukainen sen näkemyksen kanssa, että "terveemmissä" aivoissa solunulkoinen GABA lisääntyy (sopivasti) paremman mitokondrioiden toiminnan myötä, kun taas sairaassa kudoksessa (kohtauksen alkamisalue) GABA ei näytä pystyvän tukahduttamaan epänormaalia kohtausaktiivisuutta, ts. GABA lisääntyy, kun mitokondrioiden toiminta heikkenee.

MRS:ää on myös käytetty aivojen tärkeimmän ketoni-β-hydroksibutyraatin (BHB) mittaamiseen. Ei-ketoottisissa olosuhteissa aivojen BHB:n pitoisuus on ~nolla; paaston aikana (tai KD:tä käytettäessä) aivojen BHB kuitenkin nousee lähes millimolaarisille tasoille (toinen tärkeä ketoni on asetoasetaatti (ACAC); redox-parina BHB:hen on kuitenkin raportoitu ACAC/BHB-suhdetta 1:3 paastonneilla koehenkilöillä ja siten paljon pienemmällä pitoisuudella). Aivoketoosissa BHB:n kuljetus mukautuu veri-aivoesteen läpi, mikä antaa lineaarisen suhteen plasman ja aivojen BHB:n välille. Sopeutuminen voi olla yksilöstä riippuvaista ja siten aivojen BHB-mittaukset voivat tarjota objektiivisen mittauksen aivoketoosin laajuudesta. Potilailla BHB-mittaus on suurelta osin suoritettu 3 Teslassa; Kuitenkin sen alhaisen ja vaihtelevan pitoisuuden vuoksi se on mittaus, joka vaatii korkean signaali-kohinasuhteen (SNR). Ketoosin ja neurologisten häiriöiden KD:n terapeuttisen käytön lisääntyessä aivojen BHB:n vankka mittaus voi olla erittäin informatiivinen, minkä pitäisi hyötyä korkeammasta SNR:stä 7T:ssä.