腎移植後1年後の患者の腎形態および腎灌流に対するダパグリフロジン

慢性腎臓病（CKD）は世界的に有病率が高く、世界的な健康上の懸念となっています。 CKD は、疾患のすべての段階において、心血管疾患の罹患率、死亡率のリスク増加、および生活の質の低下と関連しています。 CKD患者のほとんどは、末期腎疾患が発症する前の初期段階で心血管イベントにより死亡します。

ここ数年、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン遮断薬（ACEi/ARB）は、自然患者と腎移植患者の両方においてCKDを管理するために利用できる唯一の治療法でした。 最近、ナトリウム-グルコース輸送タンパク質 2 阻害剤 (SGLT2i) が、自然腎臓を持つ患者における糖尿病性 CKD、非糖尿病性蛋白尿性 CKD、および 2 型糖尿病を伴うまたは伴わない心不全 (T2DM) の新しいクラスの治療薬として登場しました。

ダパグリフロジン (SGLT2i) は、T2DM 患者および非 T2DM 患者において心臓および腎保護作用があることが示されています。 DAPA-CKD試験では、ダパグリフロジンで治療されたCKD患者は、少なくとも50％の推定糸球体濾過率（eGFR）の持続的低下、末期腎臓病、または腎臓病による死亡という主要複合転帰のリスクが低いことが判明した。プラセボを投与するよう割り当てられた患者よりも腎臓または心血管の原因が少ない。 同様の結果が、2022 年に他の SGLT2i によって確認されました (エンパグリフロジン; EMPA-KIDNEY 試験)。 2021年4月、ダパグリフロジンは、糖尿病の状態に関係なく、慢性腎臓病（CKD）の治療薬として食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のSGLT2iとなった。

ダパグリフロジンの抗高血糖効果と抗高血圧効果は広範囲に研究されており、多くの臨床試験や実際の医療現場で実証されています。 以前、研究者らは、T2DM患者におけるダパグリフロジンによる治療が、プラセボと比較して糖尿病コントロールの改善と血圧（BP）の低下を実証した。 さらに、この薬剤は、網膜毛細血管の過灌流を軽減し、糖尿病性腎症と関連することが知られている糖尿病性網膜症の進行に寄与する因子である細動脈リモデリングを最小限に抑えることができました。 しかし、その腎保護作用の正確なメカニズムはまだ議論中であり、解明する必要があります。

最近、研究者らは、クリアランス技術によって評価された SGLT2i の腎内および糸球体の血行動態について報告しました。 SGLT2 阻害は、主に糸球体後部位に影響を及ぼし、2 型糖尿病患者の腎血管抵抗を低下させ、腎灌流を維持し、それによって腎機能を維持します。

SGLT2i の血管、糸球体、尿細管への影響は実験に基づいて議論されており、まれにヒトのデータにも基づいています。 SGLT2 トランスポーターは酸素要求量が高いため、腎間質組織で相対的な低酸素状態が発生し、線維芽細胞の形態学的変化が起こります (エリスロポエチン産生の障害)。 さらに、間質内の高グルコース環境も酸化ストレスの増加を引き起こし、糸球体透過性の増加（一酸化窒素合成の上方制御にもかかわらず）および間質線維症を引き起こす可能性がある炎症反応を引き起こします。 この研究の目的は、腎間質組織 (組織学的完全性を示す組織学、尿および血清マーカー) および腎灌流におけるダパグリフロジンのメカニズムを観察することです。 この目的のために、CKDおよび高い心血管リスクの優れたモデルとして腎移植患者(DAPA-CKD研究の患者と同様)がこの研究に含まれている。 さらに、研究者らは腎移植後の患者に投与された SGLT2i の臨床データを取得しています。

現在までのところ、パイロット研究のデータに基づくと、SGLT2i の使用は腎移植後の患者において安全であると考えられています。 ただし、腎移植患者は承認前の大規模ランダム化プラセボ対照試験には含まれていなかった。 したがって、CKD 腎移植患者における SGLT2i による治療は義務ではありません。 最近、腎臓移植の状況におけるこれらの薬剤の潜在的な利点と懸念事項を要約したレビューが発表されました。 要約すると、腎臓移植レシピエントで報告された副作用の頻度は、非移植患者またはSGLT2i療法の非存在下で腎臓移植レシピエントで見られるものを超えることはないようである。 特に、SGLT2iによる尿路感染症の発生率は、以前に報告された同感染症の発生率と一致しており、フーリエ壊疽の発生率は報告されていませんでした。

研究者らは、組織学的パラメータに加えて、動脈スピン標識磁気共鳴画像法（ASL-MRI）を使用して、このコホートにおける総腎灌流、個別の皮質および髄質腎灌流、腎血管抵抗などの腎循環のパラメータを評価します。 注目すべきことに、我々は、ASL-MRI によって評価された腎灌流が有効であり、妥当であり、信頼できるものであることを実証しました。

いくつかの前向き研究では、臓器損傷と末梢（上腕）収縮期血圧（BP）ではなく中枢（大動脈）との密接な関係が報告されており、中心収縮期血圧は心血管疾患の罹患率および死亡率と独立して関連していることが判明した。 したがって、中心脈圧は、さまざまな研究コホートにおいて心血管疾患の罹患率と死亡率を独立して予測することが繰り返し判明している。 さらに、前方波と後方（反射）波の振幅が心血管合併症を独立して予測することを示す前向きデータが発表されました。 新しい高度な技術により、さまざまな血管パラメーターを評価できるようになります。 これまでに研究者らは、SGLT2iエンパグリフロジンとダパグリフロジンが血管機能と動脈硬化のパラメータを改善し、中心（大動脈）脈拍と収縮期圧を低下させることを実証できた。 T2DM患者における左心室の後負荷）。 我々の結果は、転帰研究においてダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンで観察された心血管および腎臓の転帰の改善は血管機能の改善に関連しているという概念の証拠を提供した。 この研究では、腎移植後の患者において上記の結果が確認できるかどうかを調べるために、これらのパラメーターが評価されます。

私たちの仮説は、ダパグリフロジンがCKD患者の腎形態、腎内炎症、酸化ストレスに有益な効果を発揮するというものです。 さらに、血管パラメータと腎灌流を改善します。 私たちのアプローチは、CKD患者におけるダパグリフロジンの腎保護機構の病態生理学的な理解に貴重な情報を追加するでしょう。 さらに、研究者らは腎移植後の患者に投与されたSGLT2iの安全性と有効性に関する臨床データを取得しています。