Dapagliflotsiini munuaisten morfologiasta ja munuaisperfuusiosta potilailla vuosi munuaisensiirron jälkeen

Krooninen munuaissairaus (CKD) on yleinen maailmanlaajuisesti ja se on maailmanlaajuinen terveysongelma. CKD liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin, kuolleisuuteen ja heikentyneeseen elämänlaatuun sairauden kaikissa vaiheissa. Useimmat CKD-potilaat kuolevat sydän- ja verisuonitapahtumiin aikaisemmissa vaiheissa ennen kuin loppuvaiheen munuaissairaus kehittyy.

Viime vuosina reniini-angiotensiini-aldosteroni-salpaajat (ACEi/ARB) olivat ainoa saatavilla oleva hoitomuoto kroonisen taudin hallintaan sekä alkuperäisillä että munuaisensiirtopotilailla. Äskettäin natriumglukoosin kuljetusproteiini 2:n estäjät (SGLT2i) nousivat esiin uudeksi terapeuttisten lääkkeiden ryhmäksi diabeettiseen CKD:hen, ei-diabeettiseen proteinuuriseen CKD:hen ja sydämen vajaatoimintaan tyypin 2 diabeteksella (T2DM) ja ilman sitä potilailla, joilla on natiivi munuaiset.

Dapagliflotsiinin (SGLT2i) on osoitettu suojaavan sydäntä ja munuaisia ​​potilailla, joilla on T2DM tai ei. DAPA-CKD-tutkimuksessa havaittiin, että dapagliflotsiinilla hoidetuilla kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla oli pienempi riski saada primaarinen yhdistelmätulos, joka oli arvioitu glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) jatkuva, vähintään 50 prosentin lasku, tai loppuvaiheen munuaissairaus tai kuolema munuais- tai sydän- ja verisuoniperäisistä syistä kuin potilailla, joille oli määrätty lumelääkettä. Samanlaiset tulokset ovat vahvistaneet muut SGLT2i:t vuonna 2022 (Empagliflozin; EMPA-KIDNEY-tutkimus). Dapagliflozinista tuli huhtikuussa 2021 ensimmäinen SGLT2i, jonka Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt kroonisen munuaissairauden (CKD) hoitoon diabeettisesta tilasta riippumatta.

Dapagliflotsiinin verensokeria alentavaa ja verenpainetta alentavaa vaikutusta on tutkittu laajasti ja osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa sekä todellisessa hoitoympäristössä. Aiemmin tutkijat ovat osoittaneet, että dapagliflotsiinihoito T2DM-potilailla paransi diabeteksen hallintaa ja alensi verenpainetta (BP) lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi lääke kykeni vähentämään verkkokalvon kapillaarien hyperperfuusiota ja minimoimaan valtimoiden uudelleenmuodostumista, tekijöitä, jotka myötävaikuttavat diabeettisen retinopatian etenemiseen, jonka tiedetään liittyvän diabeettiseen nefropatiaan. Sen munuaisia ​​suojaavan potentiaalin tarkat mekanismit ovat kuitenkin edelleen keskustelun alla, ja niitä on selvitettävä.

Äskettäin tutkijat kuvasivat SGLT2i:n intrarenaalista ja glomerulaarista hemodynamiikkaa arvioituna puhdistumatekniikalla. SGLT2:n esto vaikuttaa pääasiassa postglomerulaariseen kohtaan, vähentää munuaisten verisuonten vastustuskykyä ja säilyttää munuaisten perfuusion tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja siten säilyttää munuaisten toiminnan.

SGLT2i:n vaskulaarisia, glomerulaarisia ja tubulaarisia vaikutuksia käsitellään kokeellisten ja harvoin ihmisillä saatujen tietojen perusteella. Koska SGLT2-kuljettajalla on korkea hapentarve, munuaisten interstitiaalikudoksessa esiintyy suhteellista hypoksiaa ja fibroblastien morfologisia muutoksia (heikentää erytropoietiinin tuotantoa). Lisäksi interstitiumin korkea glukoosipitoisuus aiheuttaa myös lisääntynyttä oksidatiivista stressiä ja laukaisee tulehdusvasteita, jotka voivat aiheuttaa lisääntynyttä glomerulusten läpäisevyyttä (huolimatta typpioksidisynteesin lisääntymisestä) ja interstitiaalista fibroosia. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tarkkailla dapagliflotsiinin mekanismeja munuaisten interstitiaalisessa kudoksessa (histologia, virtsan ja seerumin merkkiaineet, jotka osoittavat histologista eheyttä) ja munuaisten perfuusiota. Tätä tarkoitusta varten tähän tutkimukseen sisällytetään munuaissiirtopotilaat erinomaisena CKD:n ja korkean kardiovaskulaarisen riskin mallina (samanlainen kuin DAPA-CKD-tutkimuksen potilaat). Lisäksi tutkijat saavat kliinisiä tietoja SGLT2i:stä, jota annettiin potilaille munuaisensiirron jälkeen.

Pilottitutkimuksista saatujen tietojen perusteella SGLT2i:n käyttö näyttää tähän mennessä olevan turvallista munuaisensiirron jälkeen. Munuaisensiirtopotilaita ei kuitenkaan otettu mukaan suuriin pre-hyväksyntään satunnaistettuihin lumekontrolloituihin tutkimuksiin. Siten SGLT2i-hoito munuaisensiirtopotilailla, joilla on CKD, ei ole pakollista. Äskettäin on julkaistu katsaus, jossa esitetään yhteenveto näiden aineiden mahdollisista eduista ja huolenaiheista munuaisensiirron yhteydessä. Yhteenvetona voidaan todeta, että raportoitujen haittavaikutusten esiintymistiheys munuaisensiirtopotilailla ei näytä ylittävän potilailla, joilla ei ole siirtoa, tai munuaissiirtopotilailla ilman SGLT2i-hoitoa. Erityisesti SGLT2i:n aiheuttamien virtsatieinfektioiden ilmaantuvuus oli yhdenmukainen aiemmin raportoitujen ilmaantuvuusmäärien kanssa, eikä Fourier'n gangreenin ilmaantuvuutta raportoitu.

Histologisten parametrien ohella tutkijat arvioivat munuaisverenkierron parametreja, mukaan lukien munuaisten kokonaisperfuusio, erillinen kortikaalinen ja medullaarinen munuaisperfuusio ja munuaisten verisuoniresistanssi tässä kohortissa käyttämällä valtimoiden spin-leimausmagneettikuvausta (ASL-MRI). Huomionarvoista on, että olemme osoittaneet, että ASL-MRI:llä arvioitu munuaisperfuusio on pätevä, uskottava ja luotettava.

Useat prospektiiviset tutkimukset raportoivat elinvaurioiden läheisemmästä suhteesta sentraaliseen (aortta) verrattuna perifeeriseen (brakiaaliseen) systoliseen verenpaineeseen (BP), ja sentraalisen systolisen verenpaineen havaittiin liittyvän itsenäisesti sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen. Sen mukaisesti keskuspulssin paineen on todettu toistuvasti ennustavan itsenäisesti kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta eri tutkimusryhmissä. Lisäksi on nyt julkaistu tulevaisuutta koskevia tietoja, jotka osoittavat, että eteenpäin ja taaksepäin (heijastuneen) aallon amplitudi ennustavat itsenäisesti kardiovaskulaarisia komplikaatioita. Uuden edistyneen teknologian avulla voimme arvioida erilaisia ​​verisuoniparametreja. Aiemmin tutkijat pystyivät osoittamaan, että SGLT2i-empagliflotsiini ja dapagliflotsiini paransivat verisuonten toiminnan ja valtimoiden jäykkyyden parametreja ja alensivat keskuspulssia (aortta) ja systolista painetta (ts. vasemman kammion jälkikuormitus) potilailla, joilla on T2DM. Tuloksemme osoittivat, että dapagliflotsiinilla ja empagliflotsiinilla tulostutkimuksissa havaitut paremmat sydän- ja verisuoni- ja munuaistulokset liittyvät parantuneeseen verisuonitoimintaan. Tässä tutkimuksessa näitä parametreja arvioidaan sen selvittämiseksi, voidaanko edellä mainitut tulokset vahvistaa potilailla munuaisensiirron jälkeen.

Hypoteesimme on, että dapagliflotsiinilla on edullisia vaikutuksia munuaisten morfologiaan, munuaistensisäiseen tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Lisäksi parantaa verisuoniparametreja ja munuaisten perfuusiota. Lähestymistapamme lisäisi arvokasta tietoa patofysiologiselle ymmärryksellemme dapagliflotsiinin munuaista suojaavista mekanismeista CKD-potilailla. Lisäksi tutkijat saavat kliinistä tietoa SGLT2i:n turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilaille munuaisensiirron jälkeen.