Dapagliflozin om nyremorfologi og renal perfusion hos patienter et år efter nyretransplantation

Kronisk nyresygdom (CKD) har en høj forekomst globalt og er et globalt sundhedsproblem. CKD er forbundet med øget risiko for kardiovaskulær morbiditet, dødelighed og nedsat livskvalitet i alle stadier af sygdommen. De fleste patienter med CKD dør af kardiovaskulære hændelser i tidligere stadier, før nyresygdom i slutstadiet udvikler sig.

I de sidste år var renin-angiotensin-aldosteron-blokademidler (ACEi/ARB'er) den eneste tilgængelige behandling til behandling af CKD hos både indfødte og nyretransplanterede patienter. For nylig dukkede natrium-glucose transportprotein 2-hæmmere (SGLT2i) op ​​som en ny klasse af terapeutiske midler til diabetisk CKD, ikke-diabetisk proteinurisk CKD og hjertesvigt med og uden type 2 diabetes mellitus (T2DM) hos patienter med indfødte nyrer.

Dapagliflozin (SGLT2i) har vist sig at være kardio- og nefroprotektiv hos patienter med og uden T2DM. DAPA-CKD-studiet viste, at patienter med CKD behandlet med dapagliflozin havde en lavere risiko for det primære sammensatte resultat af et vedvarende fald i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) på mindst 50 %, nyresygdom i slutstadiet eller død fra nyre- eller kardiovaskulære årsager end patienter, der blev tildelt placebo. Lignende resultater er blevet bekræftet af andre SGLT2i i 2022 (Empagliflozin; EMPA-KIDNEY forsøg). I april 2021 blev Dapagliflozin den første SGLT2i, der blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af kronisk nyresygdom (CKD) uanset diabetisk status.

De antihyperglykæmiske og antihypertensive virkninger af Dapagliflozin er blevet grundigt undersøgt og påvist i en række kliniske undersøgelser såvel som i en plejemiljø i den virkelige verden. Tidligere har efterforskerne vist, at behandling med dapagliflozin hos patienter med T2DM forbedret diabetisk kontrol og nedsat blodtryk (BP) sammenlignet med placebo. Desuden var lægemidlet i stand til at reducere hyperperfusion af retinale kapillærer og minimere arteriole-remodellering, faktorer, der bidrager til progressionen af ​​diabetisk retinopati, kendt for at være forbundet med diabetisk nefropati. De præcise mekanismer for dets nefroprotektive potentiale er dog stadig under diskussion og skal belyses.

For nylig beskrev efterforskerne den intrarenale og glomerulære hæmodynamik af SGLT2i vurderet ved clearance-teknikken. SGLT2-hæmning påvirker overvejende på post-glomerulære site, nedsætter renal vaskulær modstand og bevarer nyreperfusion hos patienter med type 2-diabetes og bevarer derved nyrefunktionen.

Vaskulære, glomerulære og tubulære virkninger af SGLT2i diskuteres baseret på eksperimentelle og sjældent på humane data. Da SGLT2-transportøren har et højt iltbehov, forekommer relativ hypoxi i det renale interstitielle væv med morfologiske ændringer af fibroblasterne (svækker erythropoietinproduktionen). Derudover forårsager det høje glukosemiljø i interstitium også øget oxidativ stress og udløser inflammatoriske reaktioner, der kan forårsage øget glomerulær permeabilitet (på trods af opregulering af nitrogenoxidsyntese) og interstitiel fibrose. Formålet med denne undersøgelse er at observere dapagliflozins mekanismer på det renale interstitielle væv (histologi, urin- og serummarkører, der indikerer histologisk integritet) og renal perfusion. Til dette formål er nyretransplanterede patienter som en fremragende model for CKD og høj kardiovaskulær risiko (svarende til patienter i DAPA-CKD undersøgelse) inkluderet i denne undersøgelse. Derudover opnår efterforskerne kliniske data om SGLT2i administreret til patienter efter nyretransplantation.

Op til dato synes brugen af ​​SGLT2i at være sikker hos patienter efter nyretransplantation baseret på data fra pilotundersøgelser. Nyretransplanterede patienter var dog ikke inkluderet i de store randomiserede placebokontrollerede undersøgelser før godkendelse. Så behandling med SGLT2i hos nyretransplanterede patienter med CKD er ikke obligatorisk. For nylig er der offentliggjort en gennemgang, der opsummerer de potentielle fordele og bekymringer ved disse midler i forbindelse med nyretransplantation. Sammenfattende ser hyppigheden af ​​rapporterede bivirkninger hos nyretransplanterede ikke ud til at overstige dem, der findes hos ikke-transplanterede patienter eller hos nyretransplanterede i fravær af SGLT2i-behandling. Især var forekomsten af ​​urinvejsinfektioner med SGLT2i i overensstemmelse med tidligere rapporterede forekomster af samme, og der var ingen rapporterede forekomster af Fouriers koldbrand.

Sammen med de histologiske parametre vurderer efterforskerne parametre for nyrecirkulationen, herunder total nyreperfusion, separat kortikal og medullær nyreperfusion og renal vaskulær modstand i denne kohorte ved hjælp af arteriel spin-mærkning magnetisk resonansbilleddannelse (ASL-MRI). Det skal bemærkes, at vi har vist, at nyreperfusion vurderet ved ASL-MRI er gyldig, plausibel og pålidelig.

Adskillige prospektive undersøgelser rapporterede en tættere sammenhæng mellem organskade og central (aorta) i modsætning til perifert (brachialt) systolisk blodtryk (BP), og centralt systolisk BP viste sig at være uafhængigt forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. I overensstemmelse hermed har centralt pulstryk gentagne gange vist sig at uafhængigt forudsige kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i forskellige studiekohorter. Ydermere er prospektive data nu blevet offentliggjort, der viser, at den fremadrettede og bagudrettede (reflekterede) bølgeamplitude forudsiger uafhængigt kardiovaskulære komplikationer. Ny avanceret teknologi giver os mulighed for at vurdere forskellige vaskulære parametre. Tidligere kunne efterforskerne påvise, at SGLT2i empagliflozin og dapagliflozin forbedrede parametre for vaskulær funktion og arteriel stivhed og nedsatte central (aorta) puls og systolisk tryk (dvs. efterbelastning af venstre ventrikel) hos patienter med T2DM. Vores resultater gav bevis for, at de bedre kardiovaskulære og renale resultater observeret med dapagliflozin og empagliflozin i udfaldsstudierne er relateret til forbedret vaskulær funktion. I denne undersøgelse vurderes disse parametre for at finde ud af, om ovennævnte resultater kan bekræftes hos patienter efter nyretransplantation.

Vores hypotese er, at dapagliflozin udøver gavnlige virkninger på nyremorfologi, intrarenal inflammation og oxidativt stress hos patienter med CKD. Desuden forbedre vaskulære parametre og renal perfusion. Vores tilgang ville tilføje værdifuld information til vores patofysiologiske forståelse af de nefroprotektive mekanismer af dapagliflozin hos patienter med CKD. Derudover opnår efterforskerne kliniske data med hensyn til sikkerhed og effektivitet af SGLT2i administreret til patienter efter nyretransplantation.